Диссертация (1139554), страница 4
Текст из файла (страница 4)
А.Ф. Цыба – филиалФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии»Минздрава России, в лаборатории молекулярной иммунологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева»Минздрава России и в учебнометодической работе со студентами и магистрами отделения биотехнологиина кафедре ядерной медицине в Обнинском институте атомной энергетикиНИЯУ МИФИ.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучные положения диссертации соответствуют паспорту научных специальностей: 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология, конкретно пунктам 1, 2, 6, 8, 11, 14 и 16 области исследования, паспорта специальности. Такжерезультаты диссертационной работы соответствуют специальности 14.01.12 –онкология, конкретно пунктам 2, 4, 5 и 6 области исследования, паспорта специальности.
Большую часть в работе занимают иммунологические аспекты,которые оцениваются на достаточном клиническом материале онкологических больных.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 103 работы, в том числе 27 статей врецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования инауки РФ, в том числе 17 оригинальных работ, 8 обзоров, 2 статьи в иностранныхжурналах. Получены 2 патента Российской Федерации на изобретение и одно методическое пособие для врачей.15Глава I.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1. Иммунобиология развития опухолиПо прогнозам ВОЗ к 2030 году количество вновь зарегистрированныхслучаев заболевания злокачественными новообразованиями возрастет в мирепримерно на 70% – с 14 миллионов до 21,6 миллиона в год. Количество летальных исходов по причине злокачественных новообразований возрастет с8,2 миллиона до 13 миллионов в год [345]. Очевидно, что совершенствованиеметодов лечения онкологических заболеваний, увеличение их эффективностии безопасности является актуальной научно-практической задачей, а ранняя исвоевременная диагностика онкологической патологии – неотъемлемая частьуспешного и своевременного лечения.
Поэтому понимание механизмов возникновения трансформированных клеток в организме человека и возможностьнаправленного воздействия на этот процесс откроют новые перспективы вборьбе со злокачественными новообразованиями.В связи с развитием иммунологии, биотехнологии и молекулярной биологии, все большее значение в терапии онкологических заболеваний приобретают методы иммунотерапии [24, 25, 64, 87, 151, 233, 314]. Еще 20 лет назадбиологическая терапия опухолей была скорее мечтой, чем реальностью. С этоговремени ситуация существенно изменилась. В последние годы значительно возросло внедрение в клиническую практику методов клеточной иммунотерапии[9, 52, 177, 284, 357].
Появились биологические подходы к лечению онкологических заболеваний, составляющие неотъемлемую часть терапии. Разработаныновые эффективные биотехнологические методы, использование которых в будущем, несомненно, принесет свои плоды. Во многом этому способствовало понимание проблемы взаимоотношения клеток опухоли и иммунной системы.1.1.1. Механизмы ускользания опухоли из-под иммунного надзораНесмотря на признание теории нарушений иммунного надзора в ходеканцерогенеза, к моменту обнаружения опухоли у большинства больных ре-16гистрируют как клеточные, так и гуморальные иммунные реакции против опухолевых антигенов [116, 300]. Это означает, что иммунный надзор оказываетсянеэффективным [318, 351].
Это часто ассоциировано с вторичными иммунодефицитами и иммуносупрессией [145].Общепризнанно, что спонтанно возникшие опухоли содержат слабые опухолеассоциированные антигены и реакции организма против таких опухолей выявить крайне трудно. Умеренные иммунные реакции на опухоль или их полноеотсутствие уже давно объясняются отсутствием чужеродных генных продуктов вопухолевых клетках, анатомической изоляцией антигенных опухолей от иммунной системы или генерализованной иммуносупрессией у онкологического больного, что характерно для многих диссеминированных опухолей на поздних стадиях развития [197, 198]. Исследования у экспериментальных животных и человека показали, что противоопухолевая защита осуществляется с помощью различных типов эффекторных клеток, обладающих специфическими и неспецифическими цитотоксическими эффектами [51].
Однако, сведения о клеточных механизмах противоопухолевой защиты остаются недостаточными.Одной из главных причин ускользания опухоли от иммунного надзора является отсутствие распознавания опухолевых клеток такими клетками-эффекторами,к которым принадлежат две субпопуляции лимфоцитов: цитотоксические Т-лимфоциты (CTLs – cytotoxic T lymphocytes) и NK-клетки (от англ.
Natural Killer cells).Это происходит по той причине, что трансформированные клетки часто снижаютэкспрессию или утрачивают антигены главного комплекса гистосовместимости I иII классов (МНС I/II – major histocompatibility complex class I/II), необходимые дляпрезентации антигенов и распознавания, а также продуцируют ряд ингибирующихмолекул и факторов.
Таким образом, сама опухоль может создавать супрессию всобственном микроокружении [53, 357]. Защищать опухоль от действия цитотоксических лимфоцитов могут также антитела. Формирование иммунологическойтолерантности к опухолевому антигену и активация клеток-супрессоров, среди которых можно выделить регуляторные Т-клетки (Тreg) и субпопуляции17CD8+лимфоцитов, также препятствуют уничтожению трансформированных клеток [38].
Важным механизмом ускользания опухоли от иммунного надзора можетбыть снижение численности или отсутствие цитотоксических лимфоцитов, способных реагировать с опухолевыми клетками. Активное действие механизмов супрессии может ослаблять Т-клеточные реакции, направленные против опухоли.Кроме того, опухолевые клетки способны продуцировать факторы, угнетающиеиммунный ответ (TGF-α и -β, IL-10, простагландин Е-2 и пр.). Многие из клеточных эффектов реализуются через действие растворимых факторов – цитокинов [51,246]. Противоопухолевый иммунитет определяется именно балансом клеток и цитокинов, участвующих как в развитии противоопухолевого иммунного ответа, таки в его подавлении, поэтому в настоящее время в клинической практике стремятсяприменять иммунотерапевтические подходы с использованием цитокинов и активированных лимфоцитов [51, 63, 76, 120].
В этом случае, с одной стороны, проводится активация специфического ответа, а с другой - подавление тех факторов, которые препятствуют формированию полноценной иммунной реакции организма[87]. Достаточное количество данных показывает, что инфильтрирующие опухольлимфоциты, генно-модифицированные лимфоциты, распознающие конкретныеопухолевые клетки или цитокин-активированные Т- и NK-лимфоциты, имеют длительное воздействие и могут уничтожить некоторые виды опухолей [23, 78, 133,216]. Единственным адекватным механизмом уничтожения опухолевых клеток является полноценная деятельность иммунной системы как комплекса клеточных,гуморальных, регуляторных подсистем, контролируемых нервной системой ивнутренними механизмами ауторегуляции [15].1.1.2.
Противоопухолевый иммунный ответ и адоптивнаяиммунотерапияПрименение методов иммунотерапии (ИТ) направлено на усиление противоопухолевой защиты и активацию эффекторов врожденного иммунитета –NK-клеток или адаптивную иммунную систему за счет дендритных клеток (ДК)и Т-лимфоцитов [47, 120, 133, 339]. Один из подходов к иммунотерапии вклю18чает использование адоптивной (от ACT – adoptive cell transfer) клеточной иммунотерапии (АИТ) и собственных аутологичных иммунных клеток пациентов,которые распознают и атакуют опухолевые клетки [63, 77, 78].
АИТ направленана усиление противоопухолевого ответа за счет введения некоторых типов иммунных клеток, включая дендритные клетки, CTLs, лимфокин-активированныекиллерные клетки (ЛАК-клетки), цитокин-индуцированные киллерные клетки(ЦИК) и NK-клетки. Хотя недавно был достигнут некоторый прогресс в терапии ДК и CTLs, их клиническое применение ограничено тем фактом, что дляуничтожения опухолевых клеток они должны встретиться и распознать опухолевый антиген. Метод генерации ДК, профессиональных антиген-презентирующих клеток основан на опухолевом антигене.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
