Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 493
Текст из файла (страница 493)
И воспалительные, и фагоцитарные реакции могут происходить быстро, даже если хозяин ранее никогда не сталкивался с атакующим в данный момент патогеном. Мнкробоспецифичные иммуиостнмуляторы бывают разного типа. Большинство из них характерно не исключительно для патогенов, а свойственно многим бактериям, как опасным, так и неопасным.
Отличие инициации трансляции у бактерий связано с тем, что в качестве первой аминокислоты у них обычно используется формилированный метионип, а не обыкновенный метионин, как у эукариот. Поэтому любой пептид, несущий на своем )ч-конце формилметионин, должен быть бактериального происхождения. Содержащие формилметионин пептиды служат мощными хемоаттрактантами для нейтрофилов, которые быстро мигрируют к источнику таких пептидов и поглощают синтезирующие их бактерии (см. рис. 16.101). Кроме того, наружную поверхность многих микроорганизмов составляют молекулы, которые не встречаются у многоклеточных хозяев, и эти молекулы также выступают в роли иммуностимуляторов. К ним относится покрытая пептидогликанами клеточная стенка и жгутики бактерий, а также липополисахарид (ЛПС) на поверхности грамотрицательных бактерий (рис.
24.47) и тейхоевые кислоты в оболочке 2342.: ';.Чеслав б, КЛЕТКИ ВКЗ2игтйвиЕ ЗВССОВВКУПНВСгтИ: участок присоединения центрального опигосахаридв Ъ-:;.=~ ""-- о ~Ь~ г и о — Р— О-.г-ок о вншрнчй:: Рис. 24 47. Структура липополисахарида (ЛПС]. Слева представлена трехмерная структура молекулы ЛПС, где хвосты жирных кислот показаны желтым цветом, а сахара — солим. Справа показана молекулярная структура нижней части ЛПС.
Мембранный якорь состоит из двух связанных между собой глюкозами- новых остатков, к которым присоединены три фосфата и шесть хвостов жирных кислот. К этой основной структуре присоединена длинная, обычно сильно разветвленная, углеводная цепь. На этом рисунке изображен ЛПС простейшего типа, необходимый для жизни Е. со!/; в его цепи всего две а углеводных остатка, причем одинаковых (3-дезокси-О-манне-октулозоновая кислота), В положении, отмеченном сгпрелкой, у грамотрицательных бактерий дикого типа присоединен центральный олиюсахарнд, состоящий из 8-12 соединенных друг с другом сахаров, и длинный полисахарид Сьонгпигена, состоящий из повторяющейся до сорока раз олигосахаридной единицы.
Сахара, составляющие центральный олигосахарид и палисахарид О-антигена, отличаются у бактерий разных видов и даже у представителей разных штаммов одного и того же вида. Все формы ЛПС стимулируют сильные реакции врожденного иммунитета. грамположительных бактерий (см. рис. 24А, 6). В их число входят и такие компненты клеточной стенки грибов, как маннан, глюкан и хитин. Многие паразитические эукариоты также содержат уникальные компоненты мембран, служащие иммуностимуляторами, как, скажем, гликозилфосфатидилинозитол у Р!азтойгит. Дабы избежать развития неуместных иммунных реакций, хозяин должен быть способен отличать микробоспецифичные иммуностимуляторы, вырабатываемые патогенами, от весьма подобных или даже идентичных молекул, выделяемых нормальной микрофлорой. Во многих случаях достаточно важным фактором может стать разница в концентрации иммуностимуляторов; обыкновенно низкие концентрации той или иной молекулы могут отслеживаться иммунной системой, но не вызывать реакцию, тогда как внезапные скачки концентрации или появление иммуностимуляторов в обычно стерильных областях организма будут вызывать реакцию врожденного иммунитета.
Иммуностимуляторами могут послужить также и короткие последовательности бактериальной или вирусной ДНК. Всему виной — «мотив СрС», который состоит из неметилированного динуклеотида СрС, фланкированного двумя 5'-пуриновыми и 3' пиримидиновыми остатками. В ДНК позвоночных эта короткая последовательность встречается по крайней мере в 20 раз реже, чем в бактериальной или вирусной ДНК, и может активировать реакции врожденного иммунитета. 24.3. Барьеры против инфекции и система врожденного иммунитета 2343 Довольно часто микробоспецифичиые иммуиостимуляторы различных классон встречаются в виде повторяющихся структур и поэтому их часто называют патогенассоциированными молекулярными паттернами (РАМР).
Такие паттериы опознаются нацеленными иа иих рецепторами хозяина нескольких типов, совокупно называемыми патгери-распозиающими рецепторами. Эти рецепторы могут быть представлены растворимыми рецепторами в крови (компоиеитами системы комплемента, которую мы разберем чуть ниже) и мембраиосвязаииыми рецепторами иа клетках хозяина или внутри иих (включая членов семейства То11-подобных рецепторов, которое мы рассмотрим позже). Клеточные рецепторы выполияют две функции: оии инициируют фагоцитоз патогеиа и активируют в клетке хозяина программу экспрессии генов, отвечающую за реакции врожденного иммунитета. Некоторые компоненты комплемента также участвуют в фагоцитозе, а в некоторых случаях— и в непосредственном уничтожении патогена, о чем мы теперь и поговорим. 24.3.3.
Активация комплемента делает патоген мишенью для фагоцитоза или лизиса Система комплемента состоит приблизительно из 20 взаимодействующих растворимых белков, которые синтезируются главным образом в печени и циркулируют в крови и виеклеточиой жидкости. Болыпииство из иих неактивно до тех пор, пока ие будет приведено в действие инфекцией. Первоначально их идеитифицировати по способности усиливать и «комплемеитировать» (дополиять) действие антител, ио некоторые компоненты комплемента также являются паттери-распознающими рецепторами, напрямую активируемыми микробоспецифичиыми иммуиостимуляторами. Сначала активируются ранние компоненты комплемента.
Существует три набора ранних компонентов, принадлежащих трем разным путям активации комплемента — классическому, лектиновому и альтернативному пути. Ранние компоненты всех путей действуют локально и активируют компонент СЗ, наиболее важный компонент комплемента (рис. 24.48). Индивиды, у которых отсутствует компонент СЗ, подвержены постоянным бактериальиым инфекциям.
Ранние компоненты — профермеиты, последовательно активируемые путем протеолитического расщепления. Расщепление каждого очередного профермеита активирует следующий компонент, который становится серииовой протеазой, в свою очередь, расщепляюшей следующий по ряду профермеит, и так далее. Так как каждый активироваииый фермент расщепляет много молекул следующего в этой цепи профермента, активация ранних компонентов представляет собой амплифицирующийся протеолитический каскад.
Во многих из этих реакций расщепления происходит высвобождение биологически активного маленького пептидиого фрагмента, который может привлекать фагоцитирующие клетки типа иейтрофилов, и более крупного фрагмента, связывающегося с мембраной. Связывание большого фрагмента с клеточной мембраной (обычио это поверхность патогеиа) способствует протеканию следующего звена в цепи реакций. Таким образом, процесс активации комплемента ограничен в основном поверхностью той клетки, где оиа началась. Более крупный фрагмент компонента СЗ, названный СЗЬ, ковалеитио связывается с поверхностью патогеиа, куда привлекает фрагменты расщепленных компонентов С2 и СЗ с целью образования протеолитического комплекса (С4Ь, С2Ь, СЗЬ), который катализирует последующие шаги в каскаде активации комплемента.
Специальные рецепторы иа фагоцитируюших клетках, которые усиливают способность этих клеток фагоцитировать патоген, 449. ЬаРЬЕРЫ йРОтйн ИНФЕКЦИИ И СИСптЕВа ВРРжДЕНИ)7Г(З йВНЯ)))ййтета.. 2345 Клетки хозяина >т)юдуцируют раз.личные белки и осуществляют разные мо дификации поверхности, что предотвращает протекание реакций комплемента на клеточной поверхности. НаиГюлее важный из таких факторов -- остаток специфи. ческого углевода — сиаловой кислоты — обычной составляющей глпконротеинов и гликолнпидов клеточной поверхности. Поскольку патогены в большинстве своем не имек>т на своей поверхности этих компонентов, они избирательно уничтожаются, в то время как клетки хозяина остаются нетронутыми.
Но по крайней мере один патоген — бактерия Меизег(гт дипип йоеие, которая вызывает гонорея> (заболевание, передающееся половым путем), — развил в себе способность использовать зту осо бенность самозащиты хозяина в своих целях. Покрытый слоем сиаловой кислоты, паразит эффективно скрывается от системы активации комплемента. Иммобилизованный на мембране фрагмент СЗЬ, оГ>разующийся в ходе любого из этих трех путей, запускает дальнейший каскад реакций, который ведет к сборке поздних компонентов комплемента с целью формирования .чемГ>раноатакуютцих комплексов (рис.
26Ай). >тн комплексы собираются в мембране патогена около участка активации компонента СЗ и имеют характерный вид на электронных микро фотографиях после негативного контрастирования, где видно, как они формируют водные поры, пронизываю>цие мембрану клетки (рнс. 24.50). По этой причине, а также благодаря нарушению стру>с>урзя близлежаще>о лннидного бислоя, мем брана становится легко проницаемой, а в некоторь>х случаях, происходит полный лизис бактериальной клетки — почти как в случае с дефенсинами, упомянутыми ранее. г св 1 плвзматическая -~л мембрана ! Рис. 7449. Сборка поздних компонентов комплемента с целью формирования мембрвновтвкующего комплекса. Когда в результате любого иэ трех путей активации комплемента образуется фрагмент СЗЬ, он иммобилизуется на мембране, куда привлекает фрагменты С4Ь и СЗЬ для формировзния протеолитического комплекса.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
