Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 491

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 491)

24.44.Мишени антибиотиков. Хотя е клинической првктнке применяютмного различных антибиотиков, все онн имеют узкий диапазон мишеней, которые выделены желтым фоном. Для каждого класса антибиотиков упомянуто по нескольку характерных представителей. Почти все антибиотики, применяемые для лечения инфекций человека, попадают пад одну из этих категорий. Подавляющее их большинство блокирует либо синтез бвктериальных белков, либо синтез клеточной стенки бактерий. Однако быстрая эволюция патогенов позволяет бактериям очень скоро разви вать устойчивость, или резистентносп, к антибиотикам. Типичный интервал между введением антибиотика в клиническую практику и появлением первых устойчивых штаммов составляет всего лишь несколько лет.

Подобная устойчивость к лекарствам быстро возникает также и при лечении вирусных инфекций противовирусными препаратами. Например, популяция вируса в ВИЧ инфицированном человеке, пролечиваемом ингибитором обратной транскриптазы А2Т, приобретет полную устойчивость к этому препарату за несколько месяцев. Современная схема лечения инфекций ВИЧ предполагает одновременное использование трех лекарств. что помогает минимизировать возможность приобретения устойчивости. Для выработки устойчивости к препарату у патогена есть три отработанные стратегии: 1) он может видоизменить молекулярную мишень вводимого препарата так, чтобы она потеряла чувствительность к этому препарату; 2) он может синтезировать фермент, который уничтожает этот препарат; 3) он может предотвратить доступ препарата к мишени, скажем, активно выкачивая его (рнс.

24А5). Как только патоген случайно наткнулся на эффективную стратегикэ развития устойчивости к препарату, новоприобретенные или мутированные гены, которые и придают ему эту устойчивость, нередко распространяются по всей популяции патогена и могут даже перейти к патогенам иных видов, заболевание, вызываемое которыми, лечат тем же препаратом. Например, высокоэффективный и очень дорогой антибиотик ванкомицин использовали как средство последнего поколения для лечения многих серьезных внутрибольничных бактериальных инфекций, уже выработавших устойчивость к большинству других известных антибиотиков.

Ванкомицин блокирует один из этапов пути биосинтеза бактериальной клеточной стенки, связываясь с элементами наращиваемой цепи пептидогликана н препятствуя ее по. перечной сшивке с другими цепями (см. рис. 24А). Устойчивость к ванкомицину может возникнуть, если бактерия начнет синтезировать клеточную стенку иного типа, используя иные субьединицы, которые не связываются этим антибиотиком. Самая эффективная форма устойчивости к ванкомицину основана на транспозоне, содержащем семь генов, продукты которых совместно опознают ванкомицин, 2336::Часть 5.

ХпФтби В контексте их совокупноетвг антибиотик ключевой фермент а) внтибгкпик убивает бвкгврию.дикого типа видоизмененный М.м м~ ~м м~ ключевой фермент прццукт и-гвна эффпю .Щ чГз чв( ч(( б) уопзгчивоаькентибиотику е) уотойчивоогьквнтибиртику а) уотойчивовтьквнтибиотику Рис. 24.45. Три главных механизма выработки устойчивости к антибиотику. а) Бактериальные клетки, подвергнутые воздействию препарата (красные гпреугольники), который связывается с критически важным ферментом (сеептло-зеленьгй) и ингибирует его, погибают, так как фермент не работает. б) Бактерии, которые видоизменили фермент-мишень так, что он больше не связывается с препаратом, выживают и размножаются. Во многих случаях устойчивость приобретается благодаря единственной точечной мутации в гене, кодирующем белок-мишень.

е) Бактерии, которые экспресснруют ген устойчивости (а-фактор), кодирующий фермент (гпемно-зеленый), который деградирует или ковале нтно модифицирует лекарственный препарат, выживут и будут размножаться. Например, некоторые лекарственно устойчивые бактерии синтезируют фермент ()-лактамазу, который расщепляет пенициллин и подобные ему соединения. г) Другие устойчивые бактерии экспрессируют или активирукп эффлюксный насос, который выкачивает препарат из цитоплазмы бактерии, используя энергию, полученную или при гидролизе АТР, илн по электрохимическому градиенту плазматической мембраны бактерии, Одни эффлюксные насосы, такие как эффлюксный насос Тета, который придает устойчивость к тетрациклину. специфичны к какому-то одному препарату; другие, называемые эффлюксными насосами множественной резнстентности к лекарственным препаратам (Мой], способны экспортировать широкий диапазон разнообразных структурно несхожих лекарств и, таким образом, одновременно могут придать бактерии устойчивость к большому числу различных антибиотиков.

закрывают нормальный путь синтеза бактериальной клеточной стенки и запуска ют производство клеточной стенки иного типа. Хотя, как видно, соединение этих генов в единый транспозон было трудным эволюционным шагом (для выработки устойчивости к ванкомицину потребовалось 15 лет, а не обычные год два), теперь этот транспозон может быть легко передан многим другим видам болезнетворных бактерий. Откуда же берутся гены устойчивости к лекарственным препаратам7 Ино гда, когда бактерии находятся под давлением естественного отбора в результате действия антибактериального препарата, гены устойчивости возникают за счет самопроизвольных мутаций и распространяются в пределах популяции.

Однако во многих случаях они появляются в геноме патогена как новые сегменты ДИК, приобретенные путем горизонтального переноса генов, причем нередко они перено сятся в транспозонах или репликативных плазмидах. В отличие от эукариотических 24.2. Клеточная биология инфекционных процессов 2337 клеток для бактерий обмен генетическим материалом через межвидовой барьер является обычным делом. Довольно часто гены устойчивости к препаратам, приобретенные путем горизонтального переноса, по-видимому, поступают нз экологических ниш, где они играют важную роль в конкуренции между микроорганизмами.

Почти все антибиотики, применяемые сегодня для лечения бактериальных инфекций, представляют собой не синтетические произведения химиков, а напротив, естественные продукты, вырабатываемые грибами или бактериями: пенициллин, например, выделяется плесенью Реп>с>Д>пт, а более 50 ' антибиотиков, используемых в настоящее время в клинике, вырабатывается грамположительным родом 5ггерготусез.

Считают, что этн микроорганизмы производят противомикробные соединения как оружие в конкурентной борьбе с другими микроорганизмами окружающей среды. Многие из этих соединений, вероятно, существовали на Земле как минимум сотни миллионов лет, что было вполне достаточным сроком для того, чтобы сами продуценты антибиотиков, а также их оппоненты, развили в себе механизмы устойчивости. Исследования независимых выборок бактерий, взятых из образцов почвы, которые никогда преднамеренно не подвергались действию антибиотиков, показывают, что бактерии, как правило, уже являются устойчивыми примерно к семи или восьми антибиотикам, широко используемым в клинической практике.

Всякий раз, когда болезнетворные микроорганизмы начинак>т ощущать давление естественного отбора, обусловленное лечением пациента антибиотиками, они вполне могут оГ>ратиться к этому общемировому и, по сути, неистощимому источнику генетического материала и приобрести устойчивость. Как и во многих других вопросах, связанных с появлением и распространением инфекционных болезней, образ жизни и поведение человека усугубили проблему развития устойчивости к лекарственным препаратам. Многие пациенты самовольно принимают антибиотики для лечения таких вирус-индуцированных заболеваний и состояний, как грипп, простуда, воспалительные процессы в носоглотке и ушах, хотя в этих случаях их принимать бессмысленно.

Такого рода постоянное и неоднократное неправомерное употребление антибиотиков в конечном счете может привести к появлению устойчивой к антибиотикам нормальной микрофлоры, которая, в свою очередь, может передать приобретенную устойчивость патогенам. Например, именно этот путь привел к нескольким вспышкам инфекционной диареи, вызванной устойчивой к антибиотикам 5йгдеПа Г>ехпеи'. Особенно серьезна эта проблема в тех странах, где антибиотики продаются без рецепта врача, как, скажем, в Бразилии, где уже более 80";ь штаммов 5.

Г>ехпег>, идентифицированных у зараженных ею пациентов, устойчиво к четырем и более антибиотикам. Антибиотики неправильно используют также и в сельском хозяйстве, где их часто добавляют в корм животным с целью получить гарантированно здоровое поголовье. Так, в Европе в пищу крупному рогатому скоту повсеместно добавляли некий антибиотик, близкородственный ванкомицину; в итоге развившаяся устойчивость нормальной микрофлоры этих животных, как полагают, стала одним из первичных источников устойчивости к ванкомицину бактерий, которые теперь угрожают всем госпитализированным пациентам. Поскольку приобретение устойчивости к препаратам почти неизбежно, важно, чтобы продолжать разработки новых, передовых методов лечения инфекционных болезней.

Желательно также развивать новые технологии, которые позволят препятствовать или замедлять развитие устойчивости патогенов к лекарственным препаратам. 2338 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности Заключение Все патогены обладают способностью взаимодействовать с клетками хозяина тем или иным образом, чтобы обеспечить как можно более благоприятные условия для своего размножения и распространения, причем такие взаимодействия типа хозяин — патоген весьма разнообразны. Чаще всего патогенгя колонизируют хозяина, прикрепляясь к поверхностям эпителия (или проникая в него), который выстилает дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт и мочевыводящие пути, а также используя иные поверхности, находящиеся в прямом контакте с окружающей средой.

Характеристики

Список файлов книги