Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 489
Текст из файла (страница 489)
Во-вторых, давление естественного отбора благоприятствует такой быстрой генетической изменчивости. Действующими силами этого отбора выступают современные противопатогенные лекарства и система приобретенного иммунитета хозяина, уничтожающие все патогены, не сумевшие вовремя измениться. Во многих случаях изменения в поведении человека способствуют возникновению и эволюции новых инфекционных заболеваний. К примеру, высокая плотность населения и антисанитария в средневековых городах способствовали тому, что бактерия Уегз1п1а рез11з распространилась и на человека, хотя до этого ее естественными хозяевами были грызуны, это и стало причиной возникновения чумы.
Устремление современных людей в крупные мегаполисы с высокой плотностью населения также создает для возбудителей инфекций благоприятные условия, способствующие возникновению эпидемий таких болезней, как грипп, туберкулез и СПИД, которые не могли бы распространяться столь быстро и на столь дальние расстояния в более рассредоточенных популяциях человека. Путешествие самолетом теоретически может позволить бессимптомным, недавно зараженным носителям инфекции распространить эпидемию на любой уголок земного шара в течение нескольких часов или дней. 24.2.
Клеточная биология инфекционных процессов 2329 24.2.13. Изменчивость антигенов у патогенов опосредована многими механизмами Примером непрекращающейся борьбы возбудителя инфекции с иммунной системой на молекулярном уровне является феномен изменчивости аитигенов. Важная реакция системы приобретенного иммунитета на многие патогены — выработка хозяином антител, которые опознают специфические молекулы (антигены) на поверхности патогена (обсуждается в главе 25). Многие патогены изменяют эти антигены в процессе заражения, что позволяет им избежать уничтожения антителами.
Например, некоторые паразитические эукариоты осуществляют запрограммированные перестановки генов, кодирующих их поверхностные анти- гены. Наиболее яркий пример — африканская трипаносома Тгурапозота Ьгпсе( — представитель паразитических простейших, который распространяется через переносчиков-насекомых и вызывает сонную болезнь.
(Т. Ьгисе( — близкий родственник Т. сшг! — см. рис. 24. 28, хотя размножается вне клетки, а не внутри нее. ) Т. Ьшсе( покрыта гликопротеином единственного типа — еариантоспецифичи гликопротеипоч ( Г5О, оапапбхрес!1!с д1усорго1егп), который вызывает у хозяина защитную продукцию антител, что позволяет быстро избавиться от большинства паразитов.
Однако геном трипаносомы содержит приблизительно 1000 генов Ъ'зд, кодирующих антигены»'ЯО с уникальными антигенными свойствами. В каждый момент времени экспрессируется только один из этих генов, будучи скопирован в активно транскрибируемый участок генома. За счет перестановки генов в активно транскрибируемый участок генома периодически копирук~тся новые вплели, в силу чего меняется тип экспрессируемого гена $'зд. Благодаря этому нескольким трипаносомам с изменившимся антигеном УЯС всегда удается избежать опосредствованного антителами уничтожения, размножиться и вызвать новый приступ болезни, что приводит к хронической рецидивирующей инфекции (рис.
24.41). Многие другие паразитические эукариоты, включая представителя простейших Р!азтоа!ит !а!с!рагит, возбуждающего малярию, и гриб Рпеитосузги сапп!г, который вызывает воспаление легких у людей, больных СПИДом, используют весьма схожие стратегии уклонения от реакций приобретенного иммунитета хозяина. Патогены бактериальной природы тоже могут быстро изменять свои поверхностные антигены. Виды из рода Хе!ззег!а — чемпионы в этой области.
Эти грамположительные кокки возбуждают менингит и заболевания, передающиеся половым путем. Чтобы обеспечить изменчивость антигенов, они используют удивительное разнообразие механизмов. Во-первых, они осуществляют генетическук~ рекомбинацию (весьма подобную той, что была чуть выше описана для патогенных эукариот), которая позволяет им изменять (с течением времени) белок пилин, из которого они выстраивают свои поверхностные пили: за счет рекомбинации между многочисленными «молчащими» копиями гена р(1!и и единственным экспрессируемым локусом они могут экспрессировать десятки немного отличающихся вариантов этого белка.
Во-вторых, уровни экспрессии многих белков клеточной поверхности, равно как и многих ферментов биосинтеза, участвующих в синтезе углеводов клеточной поверхности, непрерывно изменяются за счет случайного «проскальзывания» и репарации тандемных повторов нуклеотидов в промоторной области или кодирующей последовательности соответствующих генов (таким образом модулируется транскрипция или трансляция). Так, Хе!зхег(а имеет около 10 разных генов, кодирующих варианты белков наружной мембраны из семейства Ора, каждый из которых подвергается аззг0: ' Часть ьл ((латки(вукпиУвкгсЗв их совокУпйоспв .
неактивные гены Чэд участок ::-:.:,'-"..=:: е ма ~~ ав х1 000 ЧВ6 в участок экспрессии ( скопирован ген Ь | антиЧЗО антиЧ88 антиЧ66 Ф Р Чбаа о. 5 т Б й х Е Ч Бю хт000 ЧВ6~ в участок экспрессии ( скопирован ген с ~ время (недепи) заражение — — — к '=::.'!а й(~ ай ~~ ~~ фВ хЗ000 ЧВ6' а) Рис. 24.41. Изменчивость антигенов у трипаносом. а) Вообще у Тгуролозогпа Ьгисе~ имеется около 1000 разных генов Чзд, но есть только один участок для их экспрессии.
За счет механизма конверсии генов бездействующий ген Ьзд копируется в участок экспрессии, где и транскрибируется. Каждый ген Чзд кодирует свой поверхностный белок (антиген]. За счет редких событий «переключения» трипаносома может неоднократно изменять тип экспрессируемых ею поверхностных антигенов.
б) Человек, зараженный трипа несомой, экспрессирую щей анти ген Ч56', развивает защитную реакцию анти тел оге нева, которая позволяет уничтожить большинство паразитов, экспресс ирующих этот антиген. Однако несколько трипаносом могут переключиться на экспрессию антигена Ч56ь и благополучно размножаться, пока не будут уничтожены при помощи антител антиЧ56ь. Однако к тому времени некоторые паразиты успеют переключиться на экспрессию антигена Ч56', и такой цикл, видимо, повторяется до бесконечности. случайному излгенению уровня экспрессии белка вышеописанным способом, что в итоге дает целый спектр различных вариантов белкового состава поверхности клетки и может привести систему приобретенного иммунитета хозяина в полное замешательство.
Анализ последовательности генома нескольких видов Хетззегга показал, что с помощью различных вариаций этого механизма они способны изме. нять уровни экспрессии более 100 генов. В третьих, Хетззепа чрезвычайно хорошо умеет захватывать ДНК из окружающей среды и встраивать ее в свой геном, что в еще большей степени способствует ее экстраординарной изменчивости. К тому же у Хетззегта отсутствуют некоторые механизмы репарации ДНК, имеющиеся у других бактерий, таких как, скажем, Е.
со(т', так что вероятность приобретения ею новых мутаций по причине ошибок репликации выше среднего. При виде всех этих механизмов, работающих совместно, становится ясно, почему нам до сих пор не удалось создать эффективную вакцину против ХеЫегта. Многие другие болезнетворные бактерии тоже используют один или несколько подобных механизмов для повышения изменчивости своих антигенов, хотя, конечно, Хетззегта — ярчайший пример. Более того, в ходе ряда исследований показано, что болезнетворные бактерии, полученные от пациентов с симптомами болезни, с намного более высокой вероятностью будут иметь дефекты в механизмах репарации ДНК, чем штаммы бактерий того же вида, обитающих в окружающей среде.
Это 24.2. Клеточная биология инфекционных процессов 2331 любопытное открытие наводит на мысль о том, что иммунная система человека может ускорять эволюцию бактерий. Нередко быстрая эволюция бактерий бывает обусловлена не точечными мутациями, а горизонтальным переносоч генов. Большинство случаев горизонтального переноса генов опосредовано поглощением плазмид и бактериофагов. Бактерии с легкостью получают островки патогенности и плазмиды вирулентности (см. рис. 24.5) у других бактерий. Как только бактерия приобретает новый набор генов, связанных с вирулентностью, она может быстро стать причиной новой эпидемии. К примеру, бактерия Уегзг'пнт резйз изначально была опасна только для крыс и прочих грызунов; в истории человечества она впервые появилась в 542 г.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
