Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 492

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 492)

Внутриклеточнгяе патогены, к которым относятся все вирусы, а также многие бактерии и простейшие, вторгаются в клетки хозяина и размножаются внутри них. Для этого они используют один из нескольких механизмов проникновения. Вирусы в большей степени полагаются на опосредуемый рецепторами эндоцитоз, тогда как бактерии прибегают к клеточной адгезии и фагоцитозу; в обоих случаях необходимые оснащение и энергию предоставляет клетка хозяина.

В отличие от всех остальных патогенов, простейшие используют уникальные стратегии вторжения, которые обычно требуют значительных затрат энергии со сторонсч самого захватчика. Попав внутрь, внутриклеточные автогены находят полость, благоприятную для их размножения, при этом нередко изменяют мембранный транспорт клетки-хозяина и используют цитоскелет клетки-хозяина для внутриклеточного передвижения. Вдобавок к изменению поведения отдельных клеток, патогены зачастую изменяют поведение всего организма хозяина таким образом, чтобы это способствовало их распространению в новых хозяев.

Патогены эволюционируют с огромной скоростью, так что очень часто появляются новые инфекционные болезни, а чстарые» патогены постояюю приобретают новые способы уклонения от наших попыток лечения, предупреждения и искоренения их с лица Земли. 24.3. Барьеры против инфекции и система врожденного иммунитета Ежедневно человек подвергается нападкам со стороны миллионов патогенов— через прямой контакт, прием пищи и вдыхаемый воздух. Наша способность избегать заражения в значительной степени зависит от системы приобретенного иммунитета (см. главу 25), которая помнит предыдущие встречи с определенными патогенами и специфически уничтожает или устраняет их прн повторном попадании этих патогенов в организм.

Однако при первом знакомстве с новым патогеном реакции приобретенного иммунитета развиваются медленно, так как специфические клоны В- и Т-клеток, которые призваны на него реагировать, должны активироваться и размножиться; поэтому для развития эффективной реакции может потребоваться неделя или около того. В противовес такой медлительности, одна-единственная бактерия с частотой удвоения в ! час может произвести до 20 миллионов потомков за один день, а это уже резко выраженная инфекция.

Поэтому в течение первых критических часов и дней нападения нового патогена мы полагаемся на систему врожденного иммунитета, которая должна защитить нас от любой инфекции. Как будет описано в главе 25, наряду с собственно защитной функцией, система врожденного иммунитета помогает нам запускать реакции приобретенного иммунитета. 24З. Барьеры против инфекции и система врожденного иммунитета 2339 Реакции врожденного иммунитета не являются специфичными к какому-то конкретному патогену, как это имеет место в случае реакций приобретенного иммунитета. Вообще, система врожденного иммунитета включает три линии защиты, которые могут предотвратить заражение или остановить его прежде, чем потребуется пустить в ход систему приобретенного иммунитета. В первую из таких оборонительных линий входят физические и химические барьеры, которые предотвращают свободный доступ микроорганизмов внутрь организма человека. Они представлены толстым слоем мертвых ороговевших клеток, образующих поверхность нашей кожи, плотными соединениями между эпителиальными клетками, кислой средой желудка и, наконец, компонентами слоя слизи, которые препятствуют колонизации или даже убивают болезнетворные бактерии.

Нормальная флора также играет важную роль в защите организма от захватчиков, конкурируя за ту же экологическую нишу и тем самым ограничивая колонизацию. Второй оборонительный рубеж врожденной защитной системы включает собственно клеточные реакции, посредством которых отдельно взятая клетка узнает, что она заражена, и принимает меры, чтобы убить или обезвредить захватчика. Например, в большинстве своем клетки, поглотившие ту или иную бактерию путем индуцированного патогеном фагоцитоза (см. рис. 24.2б), незамедлительно направляют фагосому на слияние с лизосомой, подвергающей вторгшийся микроорганизм действию пищеварительных ферментов.

Другой древнейший механизм самозащиты— способность клеток хозяина осуществлять деградацию двухцепочечной РНК, которая обычно является промежуточным звеном в цикле репликации вируса; зараженные клетки способны разрушать даже одноцепочечную РНК, обладающую участком с последовательностью, идентичной последовательности двухцепочечной затравки. Згот механизм не только служит эффективным оружием самозащиты клетки от многих вирусных инфекций, он также позволяет молекулярным биологам управлять экспрессией генов, используя технологию РНК-интерференции (РНК~). Третья линия врожденной иммунной защиты сформирована из специализированных белков и фагоцитирующих клеток, которые опознают консервативные особенности патогенов и быстро активизируются на уничтожение захватчиков.

В их ряды входят профессиональные фагоцитирующие клетки, как то: нейтрофилы и макрофаги, натуральные киллеры (ГЧК-клетки) и система комплемента. Тогда как система приобретенного иммунитета возникла в ходе эволюции менее 500 миллионов лет назад и характерна только для позвоночных животных, реакции врожденного иммунитета выполняют свою защитную функцию и у позвоночных, и у беспозвоночных, и даже у растений, причем основные механизмы их регуляции у всех этих организмов подобны. Как мы увидим в главе 25, у позвоночных реакции врожденного иммунитета необходимы также и для активации реакций приобретенного иммунитета за счет продукции внеклеточных сигнальных полекул, помогающих побудить систему приобретенного иммунитета к действию. 24.3.1. Эпителиальные поверхности и дефенсины помогают предотвратить заражение У позвоночных животных кожа и другие эпителиальные поверхности, включая и те, что выстилают кишечник, а также дыхательные и мочевыводяще пути (рис.

24.46), служат физическим барьером между внутренней средой организма и внешним миром. Слой слизи обеспечивает дополнительную защиту от микробных, мехмгических и химических повреждений внутренних эпителиальных поверхностей; 2940 Частью. Хяепгтяв кфнтЕИСтймк Соабкупноств) ворсинк всасывающие клетки щвточ ной каемки вырабатывающие слизь бокаповидные клетки крипт 1 )б) 100 мкм 80 мхм Рис. 2ЯА6. Эпителиальная линия защиты от вторжения микробов. а) На микрофотографии поперечною среза стенки тонкой кишки человека видны три ворсинки.

Выделяющие слизь бокаловидные клетки окрашены снреневым цветом. Защитный слой слизи покрывает открыл ые поверхности ворсинок. В их основании лежат крнпгпьг, где делятся зпителиальные клетки. б) На снимке крупным планом показана окрашенная крипта и здесь можно различить гранулы в клетках Панета (алые). Эти клетки секретируют в просвет кишечника большие количества дефе псиное и прочих антибактернальных пептидов.

(Снимок б любезно предоставлен Н. б. Винггн и заимствован из Р. а. уунеатег, Еопспопа! Нгио1осу, 2пд еб. Еопдоп: СЬигсп)й Сгмпбзтопе, 1987.) кожа многих земноводных и рыб также покрыты эагцитным слоем слизи. Нязкое слизистое покрытие образуется преимущественно из секретируемого муцина и других гликопротеинов и служит физическим препятствием для патогенов, желающих прикрепиться к эпителню.

Наряду с этим, оно облегчает очистку эпителия от нато- генов, осуществляемую ритмически сокра>цающимися ресничками эпителиальных клеток (мы обсуждали это в главе 23). Для усиления защитной функции слой слизи содержит особые вещества, кото рые или убивают патогены, или подавляют их размножение. Наиболее распростра ненные нэ них — антибактериальные пептиды, названные дефенсинами, которые встречаются у всех животных и растений. Обычно это короткие () 2 — 50 аминокислот) положителыю заряженные молекулы с гидрофобными или амфипатическими до менами.

Они образуют многоликое семейство с широким спектром антибактериаль ных свойств, включая способность убивать или инактивнровать грамотрицательные грамположительные бактерии, грибы (в том числе дрожжи), паразитов (в том числе 24.3. Барьеры против инфекции и система врожденного иммунитета 2341 простейших и нематод) и даже вирусы с оболочкой типа ВИЧ. Дефенсины, к тому же, — одни из самых распространенных белков в нейтрофилах (см, ниже), которые используют их в ходе умерщвления фагоцитированных патогенов. Механизм умерщвления патогенов дефенсинами до сих пор неясен.

Одна из возможностей такова: они внедряют свои гидрофобные или амфипатические домены в поверхностную мембрану своих жертв, тем самым нарушая ее целостность. Отчасти их избирательность, направленная на патогены, а не на клетки хозяина, может быть следствием их предпочтения к мембранам, не содержащим холестерин. После разрушения мембраны патогена эти положительно заряженные пептиды могут взаимодействовать с различными отрицательно заряженными мишенями внутри микроба, в том числе с его ДНК. Ввиду относительно неспецифичной природы взаимодействия между антибактериальными пептндами и микробами, которых они убивают, патогенам трудно приобрести к ним устойчивость.

Таким образом, дефенсины и прочие антибактериальные пептиды, в принципе, могли бы стать полезными терапевтическими средствами для борьбы с инфекцией — или самостоятельно, или в сочетании с традиционными лекарственными препаратами. 24.3.2. Клетки человека распознают консервативные признаки патогенов Несмотря на очевидную мощь этих передовых рубежей обороны, микроорганизмы иногда проходят сквозь эпителиальные барьеры. В таких случаях системы врожденного и приобретенного иммунитета должны опознать их и уничтожить, не нанося вреда хозяину. Следовательно, иммунная система должна уметь отличать «своих» от «чужих».

Как с этой задачей справляется система приобретенного иммунитета, мы опишем в главе 25. Система врожденного иммунитета полагается на опознавание молекул особого типа, присущих многим патогенам, но не свойственных хозяину. Такие патоген-ассоциированные молекулы (названные патоген-ассоциироеанными, или микробоснсцифичными, иммуностичуляторами) запускают реакции врожденного иммунитета двух типов; 1) ыоспалительные реакции (обсудим их ниже) и 2) фагоцитоз профессиональными фагоцитами (нейтрофилами и макрофагами) и дендритяыми клетками, которые активируют Т-клетки системы приобретенного иммунитета (обсудим их в главе 25).

Характеристики

Список файлов книги