Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 495
Текст из файла (страница 495)
Однако не только эти чрезвычайно химически активные производные кислорода повреждают патоген, пойманный в фаголизосоме. За счет действия НАт)РН-оксидазгя в фаголизосому переносятся электроны и возникает компенсационное движение ионов К' совместно с электронами, в результате чего повышается рН фаголизосомы. При высоком значении рН в фаголизосоме активируется группа мощных нейтральных протеаз, которые до слияния с фагосомой хранились в неактивном состоянии за счет низких значений рН лизосомной гранулы. Нейтральные протеазы быстро уничтожают незадачливые патогены, попавшиеся в фаголизосому. В то время как макрофаги обычно выживают после уничтожения патогенов и живут, чтобы убивать снова, нейтрофилы, как правило, гибнут. Главный компонент гноя, образующегося в сильно зараженных ранах, — это мертвые и умирающие нейтрофилы.
Характерный зеленоватый оттенок гноя обусловлен обилием в нейтрофилах содержащего медь фермента миелопероксидазы, которая принимает активное участие в дыхательном взрыве. Если патоген оказывается слишком большим для успешного фагоцитоза (к примеру, если это крупный паразит типа нематоды), то вокруг захватчика собирается целая группа макрофагов, нейтрофилов или эозинофилов (мы обсуждали это в главе 23). Посредством экзоцитоза они выделяют свои дефенсины и другие бактерицидные продукты, содержащиеся в их гранулах, а также выпускают ядовитые продукты дыхательного взрыва (рис. 24.54).
Обычно столь мощного шквала вполне достаточно для уничтожения патогена. Замечено, что в некоторых случаях нейтрофилы, наряду с содержимым своих гранул, извергах>т большие количества хрома- тина. Исторгнутая ДНК с присоединенными к ней гистонами образует липкую сеть, которая улавливает близлежащие бактерии, не оставляя им никакой возможности ко спасению (рис.
24.55). Поскольку кредо всякого нейтрофила — пожертвовать собой, но убить вторгшихся патогенов, они, не колеблясь, используют для выполнения этой задачи все доступные средства, включая и свою собственную ДНК. 24.3.6. Активированные макрофаги участвуют в развитии воспалительной реакции в очагах заражения Когда тот или иной патоген вторгается в ткань, он почти всегда вызывает воспалительную реакцию. Изменения в местных кровеносных сосудах вызывают реакцию, для которой характерны боль, покраснение, высокая температура 2352 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности клеп>чной адгезии (обсуждение в главе 19), которые облегчают прикрепление и выход лейкоцитов — сначала нейтрофилов, а затем и лимфоцитов с моноцитами (предшественников макрофагов, переносимых кровотоком).
Тогда как нейтрофилы обычно умирают в участке воспаления, макрофаги часто благополучно переносят свои> первую встречу со вторгшимися патогенами и могут мигрировать в другие части тела. Пато>ены, способные выжить внутри макрофага, например бактерия Зи!топе!!а еШег(са серотип Тур)>г', могут использовать макрофаги в качестве транспортной системы и распространить локальное заражение на отдаленные участки организма, превра>цая незначительное событие локального проникновения патогена в кишечник в серьезное системное заболевание брюшным тифом.
Различные сип>альные молекулы опосредуют воспалительную реакцин> в участке заражения. Активация белков ТЕК выливается в производство и липидных сигнальных молекул типа простагландинов, н белковых (или пептидных) сигнальных молекул типа цитокинов (рассмотрены в главе 15), которые вносят совокупный вклад в воспалительную реакцию, как и фрагменты комплемента, высвобождающиеся во время его активации. Одни цитокины, вырабатываемые активированными макрофагами, — хемоаттрактанты (называемые хемокинами) некоторых из них привлекают нейтрофилы, представляющие собой клетки, которые первыми привлекаются в больших количествах к участку вспыхнувшего заражения.
Другие цитокины вызывают жар — повы>пение температуры тела. С учетом вышесказанного, «температура» помогает бороться с инфекцией, ибо большинство патогенов бактериальной и вирусной природы размножается намного лучше при пониженных температурах, тогда как реакции приобретенного иммунитета более эфективны при повышенных температурах.
Третьи провоспалительные сигнальные молекулы стимулируют эндотелиальные клетки к экспрессии белков, которые вызывают свертывание крови в местных мелких сосудах. Перекрывая сосуды и останавливая кровоток, эта реакция призвана не допустить проникновения патогена в кровоток и распространения заражения в другие части тела.
Однако те же воспалительные реакции, что помогают сдерживать локальное заражение, могут иметь катастрофические последствия, когда происходят в ответ на распространенную по всему кровотоку инфекцию; такое состояние называется сепсисом. Системный выпуск провоспалительных сигнальных молекул в кровь вызывает расширение кровеносных сосудов и потерю объема плазмы, которые, вместе взятые, обусловливают сильное падение кровяного давления, или шок; вдобавок к этому происходит повсеместное свертывание крови. В итоге случается септический шок, часто с летальным исходом. Нецелесообразные или чрезмерные локальные воспалительные реакции могут внести свой вклад также и в развитие хронических болезней наподобие астмы (рис.
24.56) и артрита. Если одни патогены развили в себе механизмы, позволяющие им избегать губительных последствий фагоцитоза, то другие обзавелись механизмами, которые дают им возможность или предотвратить воспалительную реакцию, или, в некоторых случаях, использовать ее в своих интересах и распространить инфекцию. Например, многие вирусы кодируют мощные антагонисты цитокинов, которые блокируют звенья воспалительной реакции. Некоторые из таких антагонистов представляют собой не что иное, как видоизмененные формы рецепторов цитокинов, кодируемые генами, которые вирус изначально приобрел у генома хозяина. Они с высоким сродством связывают цитокины и блокируют их действие.
Некоторые бактерии, например, 5а1толеПа, 2354 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности дцРНК, но и другие компоненты вирусов. Кроме влияния на транскрипцию генов клетки хозяина, интерферонгя активируют покоящуюся рибонуклеазу, которая не- специфически деградирует оцРНК. Они также косвенно активируют протеинкиназу, которая фосфорилирует и инактивирует фактор инициации трансляции е1Р-2, и тем самым подавляют синтез почти что всех белков в атакуемой клетке хозяина.
Очевидно, что уничтожая большую часть вирусной РНК и на время приостанавливая синтез почти всех вирусных белков, клетка-хозяин тормозит репликацию вируса, не убивая себя. Если эти меры оказываются недостаточными, клетка, чтобы не дать вирусу возможности реплицироваться, совершает чрезвычайный шаг — самоубийство апоптозом, нередко с помо|цью лимфоцита-киллера, что мы обсудим чуть ниже, а также в главе 25. Клетки млекопитающих имеют специальный механизм зашиты, помогак>щий им справляться с ретровирусами. Эти вирусы активируют семейство белков по имени АРОВЕС (названных так, потому что по совместительству они входят в состав редактируюгцего комплекса, который модифицирует мРНК белка АроВ, главного белкового компонента липопротеида низкой плотности, ЛНП).
Эти ферменты дезаминируют цитозины в новосинтезированных молекулах ретровирусной кДНК, превращая их в уридин, и таким образом производят в геноме вируса большое число мутаций, что в конечном счете ведет к невозможности репликации вируса. Неудивительно, что многие вирусы приобрели механизмы, позволяю1цие обезвреживать или обходить такие внутриклеточные защитные процессы. Вирус гриппа кодирует белок, который блокирует опознавание дцРНК нуклеазой Р1сег.
ВИЧ кодирует маленький белок, который опосредует убиквитинирование и протеасомную деградацию белков АРОВЕС. Многие вирусы, включая большинство из тех, что способны возбуждать болезнь у здоровых хозяев, при помощи различных механизмов блокируют активацию интерферонового пути. Наряду с такого рода действиями, некоторые вирусы тормозят апоптоз клетки хозяина, что в качестве побочного эффекта может способствовать развитию рака; во всяком случае, это один из путей, с помощью которых вирус Эпштейна — Барр иногда становится причиной лимфомы Беркитта. 24.3.8. Натуральные киллеры побуждают зараженные вирусом клетки к самоуничтожению Интерфероны имеют также и другие, менее прямые способы блокирования репликации вирусов. Один из них состоит в усилении активности натуральных киллеров (ХК-клеток), которые составляют часть системы врожденного иммунитета.
Как и цитотоксические Т-клетки системы приобретенного иммунитета (обсудим их в главе 25), ЫК-клетки уничтожают зараженные вирусом клетки, побуждая их убивать себя путем апоптоза. Однако способы, которыми цитотоксические Т-клетки и ЫК-клетки отличают зараженные вирусом клетки от незараженных клеток, различны. И цитотоксические Т-клетки и ХК-клетки для обнаружения зараженных вирусом клеток хозяина узнают белки клеточной поверхности одного и того же специального класса; эти белки называют белками МНС 1 класса, потому что они кодируются генами главного комплекса гистосовместимости; почти все клетки позвоночных экспрессируют эти гены, и мы их подробно рассмотрим в главе 25.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
