Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 494
Текст из файла (страница 494)
Затем этот комплекс расщепляет первый из поздних компонентов, з именно С5, с высвобождением фрагментов С5з (не показан) и С5Ь. Фрагмент СЗЬ остается слабо связанным с фрзгментом СЗЬ (не показан) и быстро объединяется с компонентами Сб и С7, в результате чего образуется комплекс С567, который, в свою очередь, прочно связывается через компонент С7 с мембраной, как показано не рисунке. К этому компленсу присоединяется одна молекуле компоненте Св и обрзэуется комплекс С5678. Связывание молекулы компонента С9 с комплексом С5678 индуцирует конформвционное изменение в компоненте С9, что приводит к обнажению гидрофобной области и встраивзнию С9 в липидный бислой мембраны клетки-мишени. Это звпускэет цепную реакцию, в ходе которой видоизмененный компонент С9 связывает вторую молекулу компонента СЭ, которзя может далее свяэвть следующую молекулу компоненте С9, и тзк далее.
Таким образом из цепи молекул компонента С9 в мембране формируется большой трзнсмембранный канал. 2$Ы:: ЧВСтыб.)(явтККВКОйтЕКСГЕкккавюячуйНОСтк Рис. 24.50. Электронные микрофото~рафии после негативного коитрасгирования повреждений, нанесенных комплементом в плазматической мембране зритроцита. Нз снимке а повреждение представлено анфас, в то время как на фото б приведен его вид сбоку, где отчетливо виден трансмембранный канал. Негативный краситель заполняет каналы, которые поэтому выглядят черными. Этот зритроцит предварительно сделали восприимчивым клизису, вызываемому системой комплемента.
!Снимки заимствованы из 8 поиггпззЫг)п, глггпипо)оду 35: 205-212, 192г8. С любез- ~ ного разрешения В)аскше)! Роы)зЫпб.) 1О нм а) Поскольку каскад комплеметгга действует как самоусилитель, он способен вызывать воспаление и может приводить к разрушению клеток, полому необходимо, чтобы ключевые активируемые компоненты могли быть быстро ннактивированы вскоре после их появления, — тогда атака не распространится на близлежащие клетки хо зяина. Такая инактиваши осугцествляется по крайней мере двумя путями. Во первых, специфичные белки ингибиторы, содержащиеся в крови или на поверхности клеток хозяина, останавливают каскад путем связывания или расщепления некоторых котю нентов, сгоит им только активироваться в результате протсолитического расще! иения.
Во вторых, многие из активированных компонентов каскада нестабильны: если они не связываются незамедлительно с другим соответствующим компонентом комплемента в каскаде или с близлежащей мембраной, то они быстро становятся неактивнымн. 24.3.4. ТоП-подобные белки и бепки ИО0 — древнейшее семейство пзттерн-рвспоэнвкнщих Р~ц~пторов Многие пат!ерн распознающие рецепторы, гтгвечающие за возбуждение ре акций врожденного иммунитета на патогены, представлены членами семейства ТоП-подобиых рецепторов (ТЕК, ТоП-П)се гесер(ог). Белок Той дро.юфилы— трансмембранный белок с крупным внеклеточным доменом, состоящим из ряда лейцин богатых повторов (см.
рис. 15.82). Первоначально его открыли в качестве белка, вовлеченного в организацию дорсовентральной (спишю брюшной) поляр ности в развивающихся зародышах мухи (обсуждалось в главе 22). Однако он задействован также и в обеспечении устойчивости взрослой мухи к грибковым инфекциям. Внутриклеточный путь передачи сигналов, активируемый вслед за активацией белка ТоП, когда муха подвергается нападению болезнетворного гриба, ведет к транслокации белка ХгкВ (мы обсуждали зто в главе 15) в ядро, где он активирует транскрипцию различных генов, включая и те, что кодируют противогрибковые дефенсины. Лейцин-богатые повторы, которые присутствуют в белках рецептора ТоП и ТБП, — универсальные структурные мотивы, необходимые для связывания широкого спектра разнообразных лигандов. Паряду с важной ролью как у животных, так и у растений в распознавании патогенов, белки с лейцин богатыми повторами задействованы в передаче сигналов, репарации ДНК, а также в межклеточной адтезии и прикреплении клеток к матриксу.
Человек имеет по крайней мере 10 рецепторов Т1 П, и некоторые из них выполняют значимые функции в процессе распознавания микробоспецифичных ~Г1':,.::.'-';: ':.::,,: 24З;(ЗаРЬЕРЫспрйтИВ)ИНф СКЦНИ Н СНЕТВ44а ВР(эжДВНИ(ЗЗГ(ХНММУ((итйтй 2347, иммуностнмуляторов, вырабатываемых бактериями, вирусами, грибами и парази тами. Разные лнганды активируют разные рецепторы ТЕК: к примеру, рецептор ТЕК4 опознает липополисахарид (г(ПС) наружной мембраны грамотрицательных бактерий, рецептор ТЕК9 опознат неметилированную СрО ДИК, а рецептор ТЕК5 опознает белок, который образует жгутик бактерии (флагеллин). Большинство ре цепторных белков ТЕ К располагается на поверхности клеток; например, они весьма многочисленны на поверхности макрофагов, дендритных клеток и нейтрофилов, а также на поверхности зпителиальных клеток, выстилающих дыхательные пути и желудочно кишечный тракт. Есть, однако, такие, которые связаны с внутрикле точными мембранами, где они могут обнаруживать внутриклеточные патогены.
Рецепторные белки Т(.К действуют как сигнализация, предупреждающая системы врожденного и приобретенного иммунитета о назревающей инфекции. У млекопи тающих они активируют целое множество внутриклеточных путей передачи сигналов, которые, в свою очередь, стимулируют транскрипцию сотен генов, в особенности гех, что задействованы в воспалительном ответе (обсудим их ниже) и помогают запускать реакции приобретенного иммунитета (рис.
24.5(). Зонг'Ров 441ь !'"'""' "'! Рис. 24 51. Активация манрофагв липополисахаридом (ЛПС). ЛПС связывается с ЛПС связывающим белном (сВР ср5-Ь(пб1пв ргосе(п( в крови, и этот комплекс связывается с закрепленным на бр1-якоре белком С014 на поверхности макрофага. Далее тройной комплекс антивируегТой-подобный рецептор 4 (ЦЯ4, То11-1 де гесергог 4), который со своей стороны активирует множесгео нижеследующих внугриклегочных сигнальных путей. В итоге активируется по крайней мере четы ре регулирующих гены белим йгкв, комплекс АР 1, состоящий из белков(оп и Роз, и два регулирующих и иге рфероны фактора — 1ЯРЗ и 1ЯГ5. Эта мощная, многогранная транскрипционная реакция выливается в производство ингерферонов и провоспалигельных цигокинов, включая хемо нины, которые привлекают к участку активации макрофаге разнообразные лейкоциты; она соответствует степени опаснопи, ощущаемой макрофагом, когда он чувпвует высокую нонценграцию ЛПС.
23 Щ: . часть 5, 1злетки'во контвмте'ихсовокупгностн Второе семейство паттерн распознаютцих рецепторов действует исключительно внутриклеточно. Их называют белками 1з1ОО и они тоже имеют мотивы, состояпйие из лейцин богатых повторов. Кроме того, они подобны белкам Т1 К еще и в функциональном отношении, но опознают иной набор лигандов, вклгочая компоненты бактергиальной клеточной стенки. Различные аллельные формы белков Х00 и Т1 К, зкспрессируемые разными индивидуумами, оказывают сушествешзое влияние на восприимчивость последних к некоторым инфекционным болезням; например, специфические полиморфизмы в белках ТЕК4 и ТЕК5 сопряжены с восприимчи востью к ГедтоггеПа риеиторйт1а, а у лкздей, экспрессирующих специфический аллель МОГ)2, очень повышена вероятность поражения болезнью Крона — хро ническим вгкпалительным заболеванием тонкого кишечника предположительно бактериальной природы.
У всех многоклеточных организмов в систему врожденного иммунитета входят белки, родственные белкам То!1, ТЕК и 1ч ОО. Растениям белки с лейцин бог атыми повторами и с доменами, гомологичными цитозольной части белка Т1 К, необхо димы для приобретения устойчивости к грибковым, бактериальным и вирусным патогенам (рис.
24.52). Таким образом, по крайней мере два семейства белков, работах>щих в системе врожденного иммунитета, — дефенсины и семейства Т1.К и МОГ), — очень древние в эволюционном отношении, возможно их появление предшествовало расхождению линий животных и растений более миллзиарда лет назад. Их консервативность в ходе эволюции подчеркивает значимость реакций врожденного иммунитета в защите организма от микробных патогепов. 24.3.5. Фагоцитир1гюц4ие клетки отыскивают, логлоа4ают и уничтожают патогены У всех животных -- беспозвоночных и позвоночных -- после распознавания микробного захватчика обычно быстро следует его поглощение фагоцитирующей клеткой.
Растения же пе могут развивать такого типа реакции врожденного иммуни тета. У позвоночных животных роль профессиональных фагоцитов играют лгикргл Рис. 2Л.З2. Заболевание микробного происхождения у растения. Представленные на снимке листья томата заражены грибом листовой гнили С!агУозрогГкгптиЬкпт. Устойчивость к такого типа инфекции зависит от способности рецепторов клетки хозяина, которые в структурном отношении родственны белкам тсй,. опознавать грибковый белок. (Снимок любезно предоставлен зопабзап запев.) 2350 Часть Б. Клетки в контексте их совокупности Такой контакт, как говорят, «активирует» фагоцит, переводя его в состояние повышенной боевой готовности, в котором он не только является более эффективным в деле фагоцитирования и уничтожения патогенов, но также и выпускает цитокины, чтобы привлечь к участку заражения как можно больше лейкоцитов.
Вооружение фагоцита можно легко наблюдать в световой или электронный микроскоп в виде плотных охваченных мембраной органелл, называемых гранулами. Эти специализированные производные лизосом сливаклся с фагосомами, доставляя туда ферменты типа лизоцима и кислотных гидролаз, которые могут разрушать клеточную стенку и белки патогена. Гранулы содержат такжедефенсины, антибактериальные пептиды, которые составляют около 15 всей белковой массы нейтрофилов. Вдобавок фагоцит собирает на мембране фаголизосомы комплексы НАГ)РН-оксидазы, которые катализируют синтез крайне токсичных производных кислорода, включая супероксид (О ), гипохлорит (НОС!, активный компонент отбеливателей), перекись водорода и гидроксильные радикалы. Производство этих ядовитых соединений сопряжено с кратковременным увеличением потребления кислорода фагоцитируюгцими клетками, получившим название дыхательного взрыва.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
