Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 436
Текст из файла (страница 436)
Усеченный белок Ое(та, транслированный с этой мРНК, блокирует сигнальный пугь Нотсь в клетках, спускающихся от клетки, которая получила инъекцию. Эти клетки лежат на левой стороне зародыша и опоэнаваемы, потому что попутно с усеченным белком Оеиа содержат белок сас2 (синяя окраска). Правая сторона зародыша не затронута и служит контрольным образцом. Эмбрион фиксируется и окрашивается на той стадии, когда центральная нервная система еще не свернулась и не сформировала нервную трубку, а все еще остается более или менее плоской клеточной пластинкой — нервной пластинкой, — выставленной на поверхности зародыша.
Первые нейроны (на фотографии они окрашены фиолетовым! уже начали дифференцироваться в вытянутые полосы (пронейральные области], пролегающие по обе стороны от средней линии. На контрольной (правой) стороне они представляют собой рассредоточенную подгруппу популяции пранейральных клеток. На (левой) стороне с блокированным сигналом Мотсь практически все клетки в пронейральных областях дифференцировались в нейроны, создав густо окрашенную полосу нейронов без вклинивающихся в нее чужеродных клеток. Инъекции мРНК, кодирующей нормальный, функционально активный лиганд оеаа, оказывают противоположное действие, сокращая число клеток, которые дифференцируются в нейроны. (Фотография заимствована из А.
сыта и ет а)., ягагиге 375: 761-766, 1995. С любезного разрешения издательства Масгпййап Роы(зьегз стг).) 22.5.14. Асимметричное деление нейробластов оставляет ингибитор клеточного деления только в одной иэ дочерних клеток Деления нейробласта асимметричны в трех отношениях; 1) физическом, ибо одна дочерняя клетка меньше второй; 2) биохимическом в плане распределения факторов, управляющих дифференцировкои; и 3) биохимическом в плане распределения факторов, управляющих разрастанием. Если плоскость дробления должна разделить клетку на надлежащие части, то все эти асимметрии должны быть согласованы и между собой, и с ориентацией оси митотического веретена деления. Как же это достигается2 Нейробласт обладает апико базальной асимметрией, отражающей его происхождение из эктодермы, которая, подобно прочим эпителиальным тканям, имеет четко обозначенную апико базальную полярность.
Как мы видели в главе 19, -2080 ' ЧВСтЬ а,' )(явтКИ.В КОНтяКСтйг ИХСОВОКуйнпстИ: спустя 4 цикла деления нейробпаста ',Ф(ф!гэ!э', (4)в(айп (э)вга(к, (з,*;а)чь(т: 7Ж4 ганглиозная нейрон глиапьная материнская клетка клетка АПИКАЛЬНАЯ СТОРОНА эктодерма нейробласт БАВАЛЬНАЙ Отг КРОНА а) Рис. 22.66. Нейробласты и асимметричное деление клеток в цеигральной нервной системе зародыша мухи. а) Нейробласт возникает в виде специализированной клетки эктодермы.
Он выделяется за счет латерального ингибирования и появляется из базальной (внутренней) поверхности эктодермы. После этого он проходит повторные циклы деления, делясь асимметрично и производя ряд ганглиозных материнских клеток. Каждая такая клетка делится только один раз и дает пару дифференцированных дочерей (как правило, нейрон и глиальную клетку).
б) Асимметричное распределение детерминантов пути дифференцировки клетки в выделенном нейробласте, когда он проходит мигов. Митотические хромосомы окрашены синим, Комплекс Рагз/Рагб/аРКС, проявленный с помощью синей окраски с использованием иммунной метки для аРКС, сконцентрирован в апикальной коре, он заставляет белки М! ганг(а (эеленый), Вгат (красный, а там, где белки Вгат и Мггапба накладываются„— желтый) и Ргозрего (не окрашен) сосредоточиваться в базальной коре. Когда клетка делится, эти последние три молекулы отделяются в ганглиозную материнскую клетку, вынуждая ее дифференцироваться, а нейробласту давая возможность восстановить свою асимметрию и делиться снова таким же образом. (Изображение б заимствовано из С у. Еее ет а!., Оек Сей 10: 441-449, 2006.
С любезного разрешения издательства Евечгег.) апико базальная полярность управляется комплексом из трех белков — РагЗ (на зываемый также Вавоо)са у дрозофилы), Рагб и аРКС (атипичная протеинкина за С), — который локализуегся в кортикальном слое клетки на ее апикальном конце. Этот локализованный комплекс РагЗ Рагб аРКС, как предполагают, является первичным источником асимметрии нейробласта. Привлекая другие компоненты, некоторые из которых имеют механизм обратной связи и тем самым поддерживают локализацию комплекса, он координирует весь процесс неравного деления. Комплекс РагЗ 'Рагб а!эКС определяет ориентацию митотического веретена деления и обусловливает неравное деление клетки в процессе цитокинеза за счет взаимодействия с адаптерными белками по имени 1пвсп(еаЫе и Рагспег о1 1пзсп(еаЫе (Р)пз). Они, в свою очередь, рекрутируют а-субъединицу гримерного С-белка (рассмотренного нами в главе 15), которая в данном контексте выступаег в роли внугриклеточного посредника, проводящего организацию клеточного скелета.
В то же время комплекс РагЗ: Рагб. аРКС фосфорилирует регулятор внутриклеточной архитектуры, названный 1я! (1е()та! й)ап( !агуае) и таким образом побуждает другой адаптерный белок, названный М)ганс(а сконцентрироваться в кортикальном слое клепси на ее противоположном (базальном) конце (рис. 22.бб, б). 22.5. Органогенез и структурирование конечностей и придатков 2081 М1гапда связывает белки, которые управляют дифференцировкой и пролиферацией, сосредоточивая их в том же участке.
Когда нейробласт делится, белок М)гапда и белок, с которым он связан, остаются в ганглиозной материнской клетке. Одна из молекул, перенесенных таким образом в ганглиозную материнскую клетку, — регуляторный белок по имени Ргозрего, который управляет дифференцировкой клетки. Еще один — постгранскрипционный репрессор по имени Вга1 (Вгаш Тшпог).
Вга1 служит ингибитором пролиферации клеток, очевидно, предотвращая выработку активизирующего рост белка Мус, печально известного своей ролью в развитии рака (мы обсуждали его в главе 20). У мутантов с дефектным белком Вга1, или там, где он не локализован надлежащим образом, меньшая дочерняя клетка — результат асимметричного деления нейробласта — часто не в состоянии дифференцироваться в ганглиозную материнскую клетку, а, вместо этого, растет и делится как нейробласт. В итоге образуется опухоль мозга — масса нейробластов, которая растет по экспоненциальному закону без ограничений, пока муха в конце концов не умирает.
Имеются ли в тканях гюзвоночных стволовые клетки, которые ведут себя подобно нейробластам мухи, — сегодня этот вопрос вызывает большой интерес, особенно в ракурсе проблем возникновения рака. 22.5.15. Сигнальный путь 1Чотс)з регулирует тонкие детали распределения дифференцированных клеток в самых разных тканях Каждая дочерняя клетка нормальной ганглиозной материнской клетки может стать или нейроном или глиальной клеткой. Этот заключительный выбор, подобно выбору пути дифференцировки клеток для потомства сенсорной материнской клетки в периферической нервной системе, управляется с помощью сигнального пути Хо1сЬ и латерального ингибирования.
Фактически опосредствуемое сигналом Ыо1сЬ латеральное ингибирование является определяюще важным для увеличения многообразия клеток и тонкой регуляции структуры в огромном разнообразии различных тканей. У мухи оно контролирует не только образование нейронов, но также и клеток многих других дифференцированных типов: например, в мышцах, в выстилке кишечного тракта, в выделительной системе, в трахеях, а также в глазу и других органах чувств. У позвоночных животных гомологи рецептора Яо1сЬ и его лигандов экспрессируются в соответствующих тканях и имеют схожие функции: например, мутации в пути Хо1сЬ нарушают баланс не только для нейронов и прочих клеток в центральной нервной системе, но также и клеток различных специализированных типов в выстилке кишечника, эндокринных и экзокринных клеток в поджелудочной железе, сенсорных и поддерживающих клеток в органах чувств типа уха.
Во всех этих тканях требуется сбалансированная смесь клеток различных типов. Сигнальный путь Хо1сЬ обеспечивает средства получения такой смеси, позволяя отдельно взятым клеткам, экспрессирующим один набор генов, побуждать своих ближайших соседей экспрессировать другой набор генов. 22.5.16. Некоторые ключевые регуляторные гены определяют тип клетки, другие могут активизировать программу создания целого органа Как мы упоминали в начале этой главы, существуют некоторые гены, продукты которых служат своего рода переключателями для развития определенного органа, запускающими и согласовывающими всю сложную программу экспрессии 2082 Часть ь. Клетки в контексте их совокупности генов, требующуюся для этой цели.
Так, например, когда геи Еуе!езз искусственно экспрессируется в участке клеток в имагивальиом диске ноги, в ием развивается участок хорошо организованной глазной ткани с правильным взаимным расположением всех ее клеток различных типов (см.
рис. 22.2). Сходным образом, намного позже, когда клетка делает свой окончательный выбор того или иного способа дифференцировки в контексте взаимодействий, опосредованных сигналом Хо(сй, оиа должна следовать сложной программе, предполагающей экспрессию большого набора генов, ио эта программа дифференцировки запускается и контролируется иамиого меньшим набором регуляторов высокого уровня. Такие регуляторы иногда называют «главиыми регуляторным и белками» (хотя даже оии могут оказывать свое специфическое действие только в сочетании с правильными партнерами и только в клетке, которая соответствующим обржюм подготовлеиа).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
