В.П. Дядченко, И.В. Трушков, Г.П. Брусова - Синтетические методы органической химии (1125897), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Сейчас таким путем синтезируют такжеолигонуклеотиды.Необходимым условием успешного применения метода Меррифилда является почтиколичественный выход на каждой стадии синтеза. Современные подходы позволяют достигатьвыхода 99.8%. Однако этот метод не лишен недостатков. Допустим, нам надо синтезироватьпентапептид А1-А2-А3-А4-А5.
На первой стадии связываем с линкером аминокислотный остаток А1.При этом не все CH2Cl группы связываются с аминокислотой А1 (то есть выход на этой стадииотличается от 100%, пусть даже немного). На второй стадии с оставшимися линкерами можетпрореагировать аминокислота А2. В результате интересующий нас пентапептид будет загрязнентетрапептидом А2-А3-А4-А5.Неполнота прохождения реакцииCH2-A1 +A2CH2-A1-A2приведет к загрязнению целевого продукта другим тетрапептидом А1-А3-А4-А5.Конечно, в случае пентапептида эти примеси незначительны.
Однако по мере увеличениядлины пептидной цепи, то есть в синтезе собственно полипептидов, количество примесей сильновозрастает. В синтезе ферментов ошибка даже в одном аминокислотном остатке превращает ферментв неактивный полипептид. Так, методом Меррифилда был синтезирован фермент рибонуклеаза,содержащий 124 аминокислотных остатка. При этом было проведено 369 химических реакций и11931 операция. Метод, конечно, не дал чистый фермент ввиду упомянутой выше недостаточнойточности выполнения операций, но продукт все же обладал 13-24%-ной активностью по сравнению снатуральным ферментом.
Разумеется, таким способом нельзя синтезировать лекарственныепрепараты, например, инсулин.8Метод Меррифилда может быть с успехом применен для синтеза низкомолекулярныхсоединений, например, третичных аминов, как показано в следующем примере:CH2Cl + NaOOC-CH=CH2R2NHреакцияМихаэляCH2OOC-CH=CH2R'ICH2OOCCH2CH2NR2CH2OOC-CH2CH2NR2 IR'Ag2O-H2OCH2OOC-CH=CH2+R2NR'После завершения синтеза продукт должен быть охарактеризован. Если это известноевещество, его макроскопические характеристики (температура кипения или плавления, показательпреломления) должны совпадать с литературными данными.
В случае синтеза неизвестного веществапомимомолекулярныххарактеристик(спектральныеданные)обязательнымявляетсяудовлетворительный элементный анализ (макроскопическая характеристика). При этом расхождениес расчетными данными допускается в пределах 0,4% по углероду и 0,2% по водороду.Субстрат, реагент, катализаторСубстрат и реагент - это два равноправных участника реакции. Различие между ними состоитв том, что углеродный скелет субстрата включается в структуру продукта, становясь его основой.Структура реагента либо совсем не входит в структуру продукта, либо является элементом,дополнительным к структуре субстрата. Иными словами, субстрат выбирают, руководствуясь цельюсинтеза, а реагент − методом достижения цели.С этой точки зрения в синтезе, например, 2,6-диметилциклогексанона, изображенном ниже, 2метилциклогексанон является субстратом, а пирролидин и иодистый метил − реагентами.1) CH3INHCH3OTsOHC6H6CH3N2) H3OCH3CH3O(1)В рассмотренном примере изображен один продукт взаимодействия кетона с пирролидином −соединение (1).
Реально получается смесь изомеров (1) и (2) с преобладанием енамина (1):9CH3CH3+NN(1), 85%(2), 15%В этом случае говорят о региоселективности реакции, т.е. о том, что реакция происходитпреимущественно по одному из двух (или более) положений субстрата. Другими примерамирегиоселективных реакций могут служить присоединение бромистого водорода к олефинам вотсутствие радикальных инициаторов (по правилу Марковникова), либо в присутствии таковых(против правила Марковникова, реакция Хараша).BrR+HBrR+HBr(региоселективно)R(PhCO2)2BrRhν(региоселективно)Во многих случаях, помимо субстрата и реагента в синтезе принимает участие катализатор.Выделяют три типа катализа в органических процессах:КатализГетерогенныйГомогенныйМежфазныйНаиболее часто в роли гомогенного катализатора выступают кислоты или основания.
К этойжегруппекомплексамикаталитическихпереходныхпроцессовметалловотносятся(например,реакции,гомогенноекатализируемыерастворимымигидрирование).Гетерогеннымикатализаторами чаще всего служат металлы и оксиды металлов. Межфазный катализатор выполняетфункцию переноса иона из одной фазы в другую.10жидкостьжидкостьвердое веществожидкостьТак, простая обработка 1-хлороктана водным раствором цианида калия не позволяет получитьпродукт нуклеофильного замещения хлора − нитрил пеларгоновойкислоты.
Вместо этогопроисходит лишь медленный гидролиз цианид-иона:CH3(CH2)6CH2Cl + KCN + H2O100o2 неделиHCOO K( + CH3(CH2)6CH2Cl )Изменить эту ситуацию можно, проводя реакцию в диметилсульфоксиде или используя методмежфазного переноса:CH3(CH2)6CH2Cl + KCN18-краун-6бензол - H2OCH3(CH2)6CH2CNВ приведенном примере в качестве катализатора межфазного переноса был использован краунэфир (18-краун-6):OOOOOOНазвания подобных циклических простых эфиров − краун-эфиров (от английского слова“crown” − корона) включают две цифры: первая − это общее число атомов, образующих цикл, вторая− число атомов кислорода в цикле. Такие эфиры образуют растворимый в органическом растворителекомплекс с ионом металла (в рассмотренном случае − с ионом калия) и таким образом переносят ворганическую фазу катион, а вместе с ним и соответствующий анион.
В качестве катализаторовмежфазного переноса используют также соли с липофильными катионами, которые хорошопереносят анионы в органическую фазу. Чаще всего используют катализатор Макоши –триэтилбензиламмонийхлорид (ТЭБАХ):PhCH2Cl + Et3NацетонPhCH2NEt3 Cl(ТЭБАХ)11Поскольку перенесенные в органическую фазу анионы оказываются лишенными гидратнойоболочки (“naked anions”), их активность в химических реакциях резко возрастает.
Принцип работымежфазного катализатора на примере хлорида тетрабутиламмония изображен на следующей схеме:рганическаяфазаBu4N CNВодная илитвердая фазаBu4N CNC8H17CN + Bu4N Cl+ C8H17ClCN+ Cl+Bu4N ClПриведем формулы еще двух часто применяемых катализаторов межфазного переноса слипофильными катионами:CH3N[(CH2)7CH3]3 ClPhCH2NMe3 OHАликват 336Тритон БРастворителиБольшинство химических реакций проводится в растворах.
В качестве растворителя можетиспользоваться любое соединение в жидком состоянии, в том числе сжиженные газы (например,аммиак), а также расплавы твердых веществ. Так, для проведения реакции при высокой температуреиспользуется эвтектическая смесь, состоящая из бифенила (26,5%) и дифенилового эфира (73,5%),известная под названием «даутерм А» (dowtherm A). Температура кипения этой смеси равна 258о.COOHNH2H COOHH2кипячениев даутермеRh - Pd/C( 258o )ONHH NH2Ранее считалось, что растворитель - это некая инертная среда.
Сейчас влияние растворителярассматривается иначе, так как в большинстве случаев между растворителем и раствореннымвеществом имеется взаимодействие. При отсутствии растворителя вещество представляет собойсовокупность ассоциатов молекул. В случае ионно построенных соединений такой совокупностью12является весь кристалл. Взаимодействие вещества с растворителем приводит к разрушениюассоциатов молекул за счет их сольватации.x (ASol)nAx + nx SolSol = растворительХарактер взаимодействия между растворителем и растворенным веществом во многом определяетсяприродой растворителя.
Растворители, применяемые в органических синтезах, классифицируютсяследующим образом:РастворителиПротонные(амфипротонные)АпротонныеПолярныеПолярныеНеполярныеВажной характеристикой растворителя является его полярность. В качестве количественныххарактеристик полярности используются значения диэлектрической проницаемости (ε) и дипольногомомента (µ). Апротонные растворители называют неполярными, если они имеют величину ε меньше15, а µ − меньше 2D (D − дебай, единица измерения дипольного момента). К таким растворителямотносятся углеводороды, галогенопроизводные, простые эфиры, третичные амины. Взаимодействиенеполярных апротонных растворителей с веществом обусловлено слабыми силами Ван-дер-Ваальса.Полярныеапротонныерастворителихарактеризуютсязначениемдиэлектрическойпроницаемости больше 15 и дипольным моментом более 2D.
К этой группе относятсядиметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметилфосфортриамид (ГМФТА),ацетонитрил. Полярные апротонные растворители обладают значительной основностью (по Льюису).Они довольно хорошо сольватируют катионы, но плохо сольватируют анионы.H3CSO .... K....OCH3SCH3H3C13Полярные протонные растворители − это вода, спирты, первичные и вторичные амины,жидкий аммиак, карбоновые кислоты. Эти растворители способны сольватировать как катионы, так ианионы, причем энергия сольватации анионов за счет образования водородных связей обычно внесколько раз больше, чем энергия сольватации катионов. Таким образом, одной из наиболее важныххарактеристик растворителя является его способность проявлять кислотные или основные свойства.По Бренстеду кислота определяется как источник протонов.
Существует более общееопределение кислоты по Льюису: кислота - это акцептор пары электронов (например, AlCl3). Для тогочтобы кислота Бренстеда, НА, диссоциировала, нужен акцептор протонов. Без этого диссоциацияпроисходить не будет.A-Hислота+ BоснованиеA+ BHСила кислот и оснований зависит от среды, так как сами растворители в большинстве своемобладают кислотными или основными свойствами. Такие соединения, как вода, карбоновые кислоты,спирты, аммиак при действии основания могут отщеплять протон.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
