Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 121
Текст из файла (страница 121)
Углеводы и гликобиологил которой является коррекция нарушений, связанных с активностью лизосом у человека. ° Кроме того, лектины участвуют в других процессах, связанных с сортировкой белков. Лкгбой вновь синтезированный белок в эндоплазматическом ретикулуме уже связан с определенныги олигосахаридом, который может быть присоединен с помощью одного из двух лектинов ЭР (одновременно являгощихся шаперонами): мембраносвязанного кальнексина и находящегося в растворе кальретикулина. Эти лектины связывают новый белок с ферментом, который осуществляет быстрый дисульфидный обмен в процессе укладки белка, в конечном итонов приводящий к образованию нативной конформации.
В этот момент ферменты в ЭР обрабатывают олигосахаридные остатки таким образом, чтобы они узнавались другим лсктином, ЕКС1С53, который направляет сформированный белок (гликопротеин) в аппарат Гольджи для дальнейшего созревания. Если белок упакован неверно, олигосахариды обрабатываются иным образоги и узнаются лектином ЕРЕМ, который направляет аномально упакованный белок в цитозоль, где тот уничтожается. Таким образом, гликозилирование белков в ЭР служит определенным сигналом, позволяющим клетке злиминировать неправильно сформированные белки (более подробно этот процесс обсуждается в гл.
27). Взаимодействие пентина с углеводом очень прочное и высокоспецифичное Во всех описанных выше функциях лсктинов и во многих других, связанных со взаимодействиями между лсктинами и олигосахаридами, важна уникальная структура олигосахарида, обеспечивающая высокую специфичность взаимодействия. Информация, содсржагцаяся в олигосахаридах, выражается в виде своеобразного кода с практически бесконечным набором коротких <словь, распознаваемых отдельными белками. Центры связывания олигосахаридов в молекулах лектинов комплементарны строго определенным угле- водным последовательностям, в результате чего взаимодействие лектинов с олигосахаридами отличается чрезвычайно высокой специфичностью.
Сродство олигосахар ила к каждому углеводсвяаывающему домену лектина часто невелико (значения Кл находятся в микромолярном диапазоне), однако эффективное сродство многократно усиливается за счет мультивалентпости лектинов, поскольку каждая молекула лектина имеет множество углевод-связывающих доменов.
В кластерах олигосахарндов (которые обычно образуются на поверхности мембраны), например, каждый олигосахарид может связаться с одним из углевод- связывающих доменов лектипа, усиливая взаимодействие. Если ца поверхности клетки существует множество рецепторов, авидность взаимодействия может быть очень высокой и обеспечивать такие высококооперативные процессы, как прикрепление и перекатывание клеток (см. рис.
7-31). Рентгеноструктурный анализ некоторых комплексов лектинов с углеводами позволил в деталях изучить особенности этих взаимодействий (рис. 7-33). Семейство из 11 лектинов, которые связывают олигосахаридные цепи, оканчивающиеся на остаток сиаловой кислоты, выполняет в организме человека несколько важных биологических функций. Все эти лектииы связывают сиаловыс кислоты в доменах со структурой р-сэндвича, подобных тем, что обнаружены в иммуноглобулипах (этот мотив изображен в белке СРВ па рис. 4-21). Все члены семейства носят название ЙВ)ес (иа11с асЫ-гесорттК фтрег7ат(!у !есйи) и име1от номера от 1 до 11; иногда иначе их называют сиалоадгезинами.
Во взаимодействии з)я!ес с сиаловой кислотой (Х-ацетилиейраминовой кислотой, 1чсн5Ас) участвуют все заместители в кольце Хен5Ас: ацетогруппа у атома С-5 участвует в образовании водородных связей и ван-лер-ваальсовых взаимодействиях с белком, карбоксильная группа образует солевой мостик с консервативным остатком Агя, а гидроксильные группы остатка глицерина— водородные связи с белком. Локти ны з1п! есз регулируют процессы в иммунной и нервной системе, а также участвуют в развитии клеток крови.
Например, з)я!ес-7 связывается со специфическим ганглиозидом (СРЗ), содержащим два остатка сиаловой кислоты, и подавляет активность естественных клеток-киллеров (ХК-клеток), оберегая тем самым клетки, которые должны уничтожаться иммунной системой. Повышение уровня СРЗ при некоторых раковых заболеваниях, таких как злокачественная меланома и нейробластома, возможно, позволяет раковым клеткам преодолеть защитный механизм иммунной системы. Структура другого лектина — рецептора маннозо-6-фосфата — тоже была определена ме- 7.4 Углеводы как информационные молекулы: код сахаров [377[ Аа ее Агя'" му иь' б Рис.
7-33. Подробности взаимодействия пентина с углеводом. а) Рецептор манноза-6- фосфата быка с маннозо-6-фосфатом (РОВ 1Р 1М6Р) на поверхности; цветом обозначено распределение электрического заряда: красные области преимущественно заряжены отрицательна, синие — преимущественно положительно. Молекула маннозо-6-фосфата изображена в виде стержневой структуры; ион марганца выделен фиолетовым цветом. 6) Центр связывания в увеличенном виде. Маннозо-6-фосфат образует водородную связь с остатком Агйш и координационную связь с ионом Мп" (для ясности показан меньшего размера, чем ван-дер-ваальсовый радиус).
Остаток Н1з1а' образует водородную связь с одним из атомов кислорода в фосфатной группе. Возможно, протонирование этого остатка при более низком значении рН в лизосоме приводит к высвобождению маннозо-6-фосфата рецепторои. ь и Н,,Н гО 0 Гнлрофильцая сторона Н ОН Н Н И идолы юг Г лр ф 6 сторона кольца Тгр г годом РСЛ. Удалось выяснить детали взаимодействия этого лсктина с манпозо-б-фосфатом, объяснить специфичность связывания и необходимость участия в этом взаимодействии двухвалентного катиона (рис.
7-33, а). Остаток Лгнп' в молекулс рецептора образует водородную связь с гидроксильной группой у атома С-2 в остатке маннозы, коорлинированном с помощью иона Мп'. Остаток Н(э|аз образует водородную связь с одним из атомов кислорода в фосфатной группе (рис.
7-33, б). При попадании белка, связанного с маннозо-6- фосфатом, в лизосому, где значение рН ниже, чем в аппарате Гольджи, сролгтво рецептора к маннозо- 6-фгкфату снижается. Причиной этопь возможно, является протониронанис остатка Н(згат. Кроме названных специфических взаимодействий существуют и более общие взаииодсйствия, которые также вносят вклад в связывание многих углеводов с соответствующими лектинами. Например, многие остатки сахаров имекзт более полярную и менее полярную стороны (рис. 7-34). Более полярные Рис.
7-34. Гидрофобнме взаимодействия остатков сахаров. Мономерные звенья сахаров, таких как галактаза, имеют более полярную сторону (в верхней части кресла, где расположены кислород кольца и гидроксильные группы), участвующую в образовании водородных связей с лектином, и менее полярную сторону, которая может участвовать в гидрофобиых взаимодействиях с неполярными аминокислотными остатками, такими как индольное кольцо триптофана. [378) Часть 1 7. Углеводы и гликобиология Вирус Олигосахарнлиая цепь Белок цлазмати- ' ческой мембраны Глино линия р ~гнь,н, грима на ГЛ':~атон минно:кг:Б- фогфьта'ед грсриг нз ' лэригус-Хйзьяжи сетя Рис.
7-36. Участие сахаров в процессах узнавания и адгезии на поверхности клеток. а) Олигосахариды с уникальной структурой (изображены я виде последовательности шестичленных колец), входящие я состав различных гликопротеиноя или гликолипидоа на внешней поверхности плазматической мембраны, с высоким сродством и специфичноаъю взаимодействуют с анеклеточными лектинами. 6) Инфицирующие клетки животных вирусы, такие как вирус гриппа, на первой стадии инфекционного цикла связываются с гликопротеинами на поверхности клетки. я) Бактериальные токсины (например холеры или коклюша) для проникновения в клетку связываются с гликолипидом на клеточной поверхности.
г) Некоторые бактерии (а частности, Не(гсобастег ру(оп) прикрепляются к клетке хозяина а затем колонизируют или ннфицируют ее. д) Селектины (лектины) а плазматической мембране некоторых клеток выступают я качестве посредников а межклеточных езаимодейсгяиях, е частности яо язаимодейстани Т-лимфоцитоя с эндотелиальными клетками капилляров е участке воспаления. е) Рецептор манноэо-6-фосфата (маннозосвяэыяающий лентяи) а лгронс-Гольдин сети связыаается с олигосахаридом лиэосомального фермента и способствует его переносу а лнзосому. участки образуют водородные связи с лектином, а менее полярные участвуют в гидрофобных взаимодействиях с неполярными аминокислотными остатками белка.
Результатом всех этих взаимодействий становится высокое сродство (часто Кг н 10-а М) и высокая специфичность связывания. В этом состоит один из возможных способов передачи информации, который оказывается ключевым во многих внутриклеточных процессах и взаимодействиях между клетками. На рис. 7-35 представлены некоторые биологические процессы, в которых сахара выступают как носители информации. 7.5 Методы анализа углеводов (379] Краткое содержание раздела 7.4 УГЛЕВОДЫ КАК ИНФОРМАЦИОННЫЕ МОЛЕКУЛЫ: КОД САХАРОВ ° Моносахариды могут быть организованы в виде почти бесконечного разнообразия сочетаний олигосахаридов, которые различаются по стереохимии и положению гликозидной связи, типу и ориентации заместителей, числу и типу разветвлений.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
