Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 117
Текст из файла (страница 117)
Типичный протеогликап — кбровый белок (от англ. гоге — ядро, центр), к которому ковалентной связью прикреплен(ы) гликозаминогликан(ы). Прикрепление к белку обычно происходит у остатка серина и осугцсствляется с помощью трисахаридпого мостика (рис. 7-24). Наиболее часто остаток Бег, через который осуществляется связывание, встречается в последовательности — Бег — С!у — Х вЂ” С!у— (где Х вЂ” любой амипокислотный остаток), однако пе каждый белок с такой последовательностью связан с гликозаминогликапом.
Многие нротеоглнканы сскретируюгся во внсклеточпый С-конец 01у Х Сзу 1Д1 — '3) (111 41 191 — 'ЗРВ1 — ° З11Д1 — ° 41 '-~~В!!::Ф~Ф~~--',":ОМ::~ФЫ.-'~+-::.М1:.')а К4'.> - Ве Хонлронтннеул»фат Короныйбелон -+ Х-конец Рис. 7-24. Струитура протеоглмиана. Типичный трисахарид (выделен голубым цветом) соединяет гликозаминоглинан (в данном случае хондроитинсульфат, выделен оранжевым цветом) с остатком серина (розовый) в норовом белке. Остазон исилозы на восстанавливающем конце этой линкерной последовательности своим аномерным атомом присоединен н гиГцзонсильной группе остатка бег. матрикс, но некоторые представляют собой интегральные мембранные белки (рис. 11-6).
Например, внсклеточный матрикс, разделяющий организованные группы клеток, содержит семейство коровых белков с молекулярными массами от 20 000 до 40 000, каждый из которых связан кова- лентнымисвязямиснесколькимицепямигепарансульфата. Существуютдва семейства мембранных протеогликанов гепарансульфата.
У синдекана один трансмембранный домен, а также впеклсточный домен, связанный с тремя цепями гепарансульфата и двумя цепями хондроитинсульфата (рис. 7-25, а). Глипнквиы прикреплены к мембране с помощью якоря, образованного производным мембранного липила фосфатидилинозита (гл. 11). И синдеканы, н глипиканы могут высвобождаться в межклеточное пространство. Протеаза внеклеточного матрикса отрезает цепь близко к поверхности мембраны, высвобождая зктодомены синдекана (домены, направленные наружу от плазматической мембраны), а фосфорилаза разрушает связь с мембранными липидами, высвобождая глипиканы. Существуют также многочисленные протеогликаны хондроитинсульфата и дерматансульфата, некоторые из них связаны с мембраной, другие сскретируются в межклсточное пространство.
Цепи гликозамипогликана могут связьгвнться с различными внсклеточпыми лнгандами и тем самым модулировать взаимодействие лнганда со специфическим рецептором на поверхности клетки. Детальное изучение гепарансульфата выявило определенную неслучайную гетерогенность его структуры; некоторые участки (обычно длиной 3 — 8 дисахаридных звеньев) отличаются от с<кедпих участков по своей последовательности и по способности связывать определенные белки. Сильно сульфат.ированные домены ()Ч5-домены) чередуются с участками немодифнцированных остатков 1Ч-ацетилглюкозамина С с)з1Ас и глюкуроновой кислоты С!сА ()ч-ацетнлированные, или )ЧА-домены) (рис.
7-25, б). Характер сульфатирования 1Ч8-домена зависит от самого протеоглнкана; если учесть возможное число модификаций димера С!с)ЧАс— 11(оА, то получается, что могут существовать по меньшей мере 32 варианта днсахаридного звена. Более того, некоторые коровые белки, синтезирующиеся в различных типах клеток, могут иметь разную структуру гепарансульфата. 7.3 Глиноконъюгаты: протеогликаны, гликопротеины и гликолипиды [365) ° 61стЧАс ь Гдипикяп Глобудярпый Синдекяп Рис. 7-25.
Струюура протеогликанов интегрального мембранного белка. а) Схематичное изображение синдекана и глипикана а плазматической мембране. Синдекан удерживается а мембране благодаря гидрофобным взаимодействиям между последовательностью неполярных остатков аминокислот и липидами плазматической иембраны; они могут высвобождаться при протеолитическом расщеплении около поверхности мембраны. В типичном синдекане аминононцеаой участок белка на внеклеточной поверхности мембраны с помощью трисахаридных линкероа коаалентно (рис.
7-24) связан с тремя цепями гепарансульфата и двумя цепями хондроитинсульфата. Глипиканы удерживаются а мембране благодаря коеалентным связям с мембранными липидами (6Р1-якорь, см. гл. 71) и отрываются, если связь белок-липид разрушается фосфорилаэой. Все глипиканы содержат 14 остатков Суз которые образуют дисульфидные мостики длл стабилизации белковой части и дае или три цепи гликозаминогликана, прикрепленные около С-конца блиэно к поверхности мембраны. б) В цепи гепарансульфата участки с высоким содержанием сульфатироеанных остатков (5-домены, изображены зеленым цветом) чередуются с участками немодифицироеанных остатная ЯсйАс и 61сА (мд-домены, изображены серым цветом).
Отдельно показана сэруктура одного 5-домена, харантеризующегося высокой плотностью модифицированных остатков: ЯсА сульфатироаан у атома С-б, а 1боА — у атома С-2. Точное расположение сульфатироаанных групп а 5 домене зависит от типа протеогликана. домен 1спарап', Изн'сексы Хондронтнн- ' Корояые белки бсоо сульфат Внешняя с, ' ..
ОР1-якорь Места поверхность и-, ган„псн н янч . ') сч., с ~,„:) Вву р;, воверхиосп СОО Х5-домены специфическим образом свяэыпают внеклеточные белки и сигнальные молекулы, изменяя их активность. Активность может меняться из-за конформационных изменений в молекуле белка, вызванных связыванием (рис.
7-26, а), либо вследствие способности соседних гепарансульфатных доменов связываться с другими белками, что приводит к их сближению и усилению белок-белковых взаимодействий (рис. 7-26, б). Третьим общим механизмом является связывание внеклеточных сигнальных молекул (например, факторов роста) с гепарансульфатом, что повышает их локальную концентрацию и усиливает взаимодействие с ш 61сЬГЗ ня 1ЧА домен ! Ссь 1дса ~ — 1Ч5-домен Ж 2-О-суд ьфат1 68 6-О-суд ьфа г! на яя на яя мв яя ия яа ия яя на вв Гепярвпсульфат соответствующими рецепторами на клеточной поверхности.
В таком случае гепарансульфат выступает в роли корецептора (рис.?-26, в). Например, фактор роста фибробластов (ФРФ)— внеклеточный сигнальный белок, стимулирующий деление клетки, сначала связывается с гепарансульфатом в молекуле синдекана, паходягпейся в плазматической мембране клетки.
Синлекан передает ФРФ его рецептору на плазматической мембране, и лишь после этого ФРФ может продуктивно взаимодействовать со своим рецептором и стимулировать деление клетки. И наконец, по механизму другого типа )ь)6-домен с помощью электростатических или других сил Фактор Ха ФФ АТ И (антнтромбнн) Гепарансульфат 5-домен Тромбнн ФРФ (лига|ш) -l ФРФ Рнс. 7-26. Четыре типа взаимодействий й5-домена гепарвнсульфата с бвлкамн. [366] Часть 1. 7. Углеводы и глилобиологил а Активация в результате нонформационной перестройки Кейфую| ыиои$Ои' я:и«еис1иил итачи"хигяик'е в знчятромииис (А Г) ори гвлзылзиня сисцифи юсхого иг я кюэхэоэдяого 5-гклмеиа.
иомю шет имч ижи ио лмьчеоиэгл г факто(юм свепгыыиша я(юэи Хз. по п(хсипи11эиыиг иэ«1ггыыииии в Корецептор для внеклеточных ли«видов 5-домен ~аяаым Ь .:, '": '.:.", -' — -Димерныйрецептор г ' — Мембрана 5-Домены взаимодействуют кзх с фактором роста фибробластов (ФРФ), так и с его рецептором, в результате чего обрззуегся олигомерный комплекс и повышается эффективность действия низкой концентрации ФРФ. взаимодействует с различными растворимыми молекулами, находящимися вне клетки, и таким образом поддерживает их высокую локальную концентрацию вблизи клеточной поверхности (рис.
7-26, г). Большое значение правильной структуры сульфатированных доменов гепарансульфата было продемонстрировано в эксперименте с так называелгыми «нокаутными» мышами, которые лишены фермента, сульфатирующего гидроксильную группу у атома углерода С-2 в остатке 1с1оА. У таких животных отсутствуют почки и наблюдаются очень серьезные врожденные аномалии развития скелета и глаз.
Другие исследования показывают, что протеогликаны мембраны играют важную роль в клиренсе липопротеинов в печени. Получены доказательства, что траектория роста аксона и, Усиление белок-белковых взаимодействий Связывание АТ и тромбина в двух соседних 5-доменах приводит к их сближению и взаимо- действию, что предотврашаег свертывание крови.
в Локализация (концентрирование) на поверхности Л 1 и ли и РО 1 сии. ю ~ им э Ме»1брана Высокая плотность отрицательных зарядов в молекуле гепарансульфата притягивает положительно заряженные молекулы липопротеинлипаэы н удерживает нх как за счет электростатических взаимодействий, так и за счет специфической связи с 5-доменами. Такие взаимодействия играют важную роль и на первом этапе проникновенна в клетку некоторых вирусов (таких как вирусы простого герпеса НБУ-1 н НЯУ-2). следоватечьно, нервная проводимость до некоторой степени определяются цротеогликанами (гепарансульфатом и хондроитинсульфатом), которые подают направляющие сигналы для разрастания аксонов.
Некоторые цротеогликаны способны образовывать агрегаты — огромные надмолекулярные комплексы, состоящие из множества коровых белков, связанных с одной-единственной молекулой гиалуроната. Остаток Яег в коровом белке аггрекан (М„250 000) соединен через трисахаридные мостики с несколькими цепями хондроитинсульфата и кератансульфата, в результате чего мономер аггрекапа имеет молекулярную массу около 2 10е. Когда сотни подобным образом «украшенных» коровых белков связываются с одной протяженной молекулой гиалуроната 7.3 Гпикоконьюгаты: протеогликаны, гннкопротеины и глнколипиды 1307( (рис.
7-27), образующийся протеогликановый агрегат с молекулярной массой более 2 1О" Да и связанная с ним гидратпая оболочка занимают объем, приблизительно равный объему целой бактериальной клетки! Аггрекан прочно связывается г коллагеном во внеклеточном матриксе хряща, что важно для развития н обеспечения прочности этой соединительной ткани. Огромные внеклеточпые протеогликаны перевиты фибриллярными белками матрикса, такими как коллаген, эластин и фибронектин, что в результате приводит к образованию обширной сети, обеспечивающей прочность и эластичность внеклеточного матрикса У некоторых из этих белков ссгь центры связывания для нескольких молекул матрикса.
Например, фибронектин содержит отдельные участки для связывания фибрина, гепарансульфата, коллагена и семейства белков Гиалуроннт (ло 50 000 повторяющихся ли7 .",л:7. лггреквна ~~~~уР ~ ХонлронгинКегжтнн- 'с сульфат '. Линксрные белки Рнс. 7-27. Агрегаты протеоглинанов во внеилеточном нвтриисе. Схематичный рисунок протеогликзна с множествои иолехул щтрекана Одна очень длинная молекула пнлуронэта связана неиовалентными связями примерно с няней молекул хорового белка щтреиаи. Каждая молекуэв нтренана содержит несколько ковалеитно связанных цепей хондроитинсульфвта и кератансульфата. Взаимодействие этого корового белка с гиалуронатом осущесгввлетсв через линиерные белки, расположенные в каждой шчхе соединения цепи гиалуроната и хорового белка. На (стографии предстанлена молекула щтрекана в атомноааовои микроскопе (см. доп.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
