Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 120
Текст из файла (страница 120)
Эритроциты с ннтактпыми олнгосахаридными цепями (те, что были отобраны и возвращены в кровоток без обработки сиалидазой) циркулируют в организме еще несколько дней. Лектины клеточной поверхности играх>т важнук> роль в развитии некоторых заболеваний человека, причем это относится как к лектинам человека, так и к лектинам инфицирую~дего агента. Селектинами называют лектины плазматической мсмбраны, обеспечивающие узнавание н адгезию клеток в широком спектре клеточных процессов. Одним из таких процессов является перемещение клеток иммунной системы (нейтрофилов) из крови через стенку капилляра к воспаленным нли инфицированным участкам тканей (рис. 7-31). В инфицированном участке Р-селектин, расположенный на поверхности энлотелиальной клетки капилляра, взаимодействует с определенным олигосахаридом гликопротеипа циркулирующего нейтрофила.
Это взаимодействие замслляет движение нейтрофила и заставляет его «перекатыватьсяь по эндотелию капилляра. Далее происходит взаимодействие между молекулами интегрипа (с. 641) на плазматической лгсмбране нейтрофила и адгезионным белком на поверхности эндотелия. Это взаимодействие окопчатсльно останавливает передвижение нейтрофила и позволяет ему проникнуть сквозь стенку капилляра к инфициро- .-. Гликопротеип— Гликопро гсип— лиганл иптегрипа Иптсгрпп — — ф~ . Р-селектип --'---я-.":,'. пые и -...
'уйти капилляра яигапл Р-сслектппа гйгг х лггмгроп(гт",~з.)В ,' Качение .,::ВФ' (РОаляггг)::-~~,"- :,;.4 з7 Поток п~м~Вп Рис. 7-31. Взаимодействия лентинов с лигандами при ми~рации лимфоцитов к местам воспаления или повреждения. Движение нейтрофила в капилляре замедляется в результате краткосрочных взаимодействий между молекулами Р-селектина на плазматических мембранах эпителиальных клеток капилляра и лигандами Р-селектина на поверхности нейтрофила. По мере взаимодействия нейтрофила с расположенными на поверхности эпителия молекулами Р-селектина его «перекатываниея по стенке капилляра замедляется.
В области воспаления более сильное взаимодействие между интегринами на поверхности капилляра и их лигандами на нейтрофиле полностью тормозит движение нейтрофила. Под влиянием сигналов ст места воспаления происходит экстрааазация — нейтрофил проходит сквозь стенку капилляра х месту воспаления. 13741 Чапь1. 7. Углеводы и гликобиология ванной ткани, чтобы начать иммунную атаку. В описанном процессе (так называемом хоумингс лимфоцитов) участвуют сщс два типа селектинов: Е-сслсктины па щ>дотелиальных клетках и Б-селектнпы на нсйтрофилах связывают опрсдслецпыс олигосахарипы соответственно на нейтрофилах и клетках эндотелия. Селектипы человека участвук>т в формировании воспалительного процесса при ревматоидном артрнтс, астме, псорпазе, рассеянном склерозе и отторжении трансплантированных органов.
С этим связана острая необходимость создания лекарств, ингибирующих адгези>о клеток, опосреловапнуго селектинами. Многие клетки карциномы экспрессируют антиген, который в норме присутствует только на клетках плода (гиалил-Льюис х, или спалил-1.с'), а при попалании в циркулирук>щую кровь способствует распространению раковых клеток н метастазированию. Углсводные пронзводпыс, имитирун>- >цие сиалил-(.е" в составе сиалогликопротсннов, а также те, что изменяют путь биосинтеза олигосахаридов, могут оказаться эффективными лекарственными препаратами для лечения хронических воспалительных заболеваний или гы>я оорьбы с метастазами при раке. Некоторые вирусы животных, в том числе вирус гриппа, прикрепляются к клеткам хозяина г помощью олигосахаридов, находящихся на поверхности клеток. Лсктин вируса гриппа, известный как белок НЛ (гемагглютенин), играет важную роль в проникновении вируса и развитии инфекции.
После того как вирус проник в клетку хозяина и реплнцировался, новосинтезированные вирусные частицы выхолят из клетки, обернутые кусочками сс плазматичсской мембраной. Вирусная сиалидаза (нсйраминидаза) улаляет концевой остаток сиаловой кислоты с олигосахаридов на поверхности клетки хозяина, освобождая вирусные частицы от клетки и препятствуя их слипанию друг с другом. После этого начинается новая стадия заражения. Для лечения гриппа применяют противовирусные препараты оссльтамивир (тамифл>о) и занамивир (релепза). Эти лекарства — производные сахаров; они ингибирун>т вирусную сиалндазу, конкурируя за связывание с олигосахаридами клетки хозяина.
Это предотвращает высвобождение вирусов из зараженной клетки и заставляет вирусные ча- гтицы слипаться, таким образом блокируя сле- лующую стадию инфекции. >чн нн >чн ОООН НО Оссльтамиаир (Тамифла>) Заиамиаир (Рслсиаа) Дж. Робин Уоррен Барри Дж. Маршалл Первой стадией инфекционного цикла вирусов простого герпеса НЯ~'-1 и Н5У-2 (возбудители герпсса роговой полости и гениталий соответственно) является специфическое связывание нх лсктинов с гспарансульфатом на поверхности клеток хозяина, причем для развития инфекции необходим правильный порядок расположения сульфатных групп в атом полимере.
С помощью лектинов некоторые патогенные микробы прикрепляются к клеткам хозяина или вводят в них свой токсин. Причиной развития больпшнства случаев язвенной болезни желудка, как показали в 1980-х гг. Барри Дж. Маршалл и Дж. Робин Уоррен, является бактерия Пе11соЬасгег 7>у1ог1, которая прикрепляется к внутренней стенке желудка путем взаиьгодсйствия между лектинами ца бактериальной оболочке и специфическими олигосахарндами в мембранных гликопротеинах эпителия желудка (рис.
7-32). Одним из участков узнавания Н. 7>у1оН служит олигосахарнд 1 еь — фрагмент детерминанты группы крови О. Этот факт помогает объяснить, почему язва желудка в несколько раз чаще возникает у 7.4 Углеводы как информационные молекулы: код сахаров ]375] Ряс. 7-32. Образование язвы желудка. Клетки Не11соЬасгег ру1оп', прикрепившиеся к степке желудка. Язва возникает в результате взаимодействия бактериальиого лектииа и олигосахарида 14Ь (аитигеиа группы крови 0) яа поверхности эпителия желудка.
людей с группой крови О, чем у людей с группами крови А или В. Для лечения данных заболеваний могут оказаться полезными аналоги (.еь, синтезированные химическим путем. Конкурируя с гликопротеинами желудка за связывание с бактериальными лектинами, опи способны предотвратить адгсзию бактерии и, следовательно, развитие инфекции. Неко~орые наиболее тяжелыс паразитарные инфекционные заболевания человека, распространенные в основном в развивающихся странах, вызываются эукариотическими микроорганизмами, имеющими на своей поверхности необычные олигосахариды, которые в некоторых случаях исполняют в клетках паразитов защитную функцию.
Среди этих организмов люжно назвать трипаносомы, ответственные за африканскую сонную болезнь и болезнь Шагаса, Р!тто«11ит 1а1арап«т, вызывающую малярию, и ЕпгатоеЬа Ыо1убса, являющуюся причиной возникновения аиебвой дизентерии. В связи с поиском лекарств, останавливающих синтез этих необычных олигосахаридных цепей и репликацию паразитов, был предпринят целый ряд исследований, посвященных путям биосинтеза этих олигосахаридов. Холерный токсин, вырабатываемый Р(Ьпо сбо(егае, проникает в клетки кишечника, отвечаюгдие за всасывание воды„и вызывает диарею.
Токсин связывается с клеткалги-мишенями через олигосахарид гапглиозида СМ1 — мембранного фосфолипида на поверхности кишечного эпителия (структура СМ1 изображена в доп. 10-2, рис. 1). Аналогичным образом токсин, вырабатываемый возбудителем коклюша Воп1еге11а рег— йаэ1д проникает в клетки-мишени только после взаимодействия с одним или, возможно, несколькими олигосахаридами, имеющими на конце цени остаток сиаловой кислоты.
Знание точной структуры участков связывания олигосахаридов в этих токсипах (лсктинах) может помочь в создании генно-инженерных аналогов токсинов для вакцинации. Генно-инженерные аналоги токсинов, пе имеющие участка связывания углеводов, безопасны для человека, поскольку не могут связываться с клеткой и проникать внутрь, но могут вызывать иммупный ответ, который предохранил бы человека от последуюгцего воздействия природного токсина. Возможно также представить себе лекарство, которое имитирует олигосахариды клеточной поверхности, связывается г бактериальными лектинами и предотвращает их продуктивное связывание с поверхностью клетки.
Лектины проявляют свою активность и внутри клетки. В аппарате Гольджи олигосахарид, содержащий маннозо-б-фосфат, метит вновь синтезированные белки, которые предназначены для транспортировки в лизосомы (рис. 27-39). Общая структурная черта этих гликопротеинов — своеобразный сигнальный участок — обеспечивает их узнавание ферментом, фосфорилирующим остаток лганнозы на конце олнгосахаридной цепи. Образующийся в результате остаток маннозо-6-фосфата узнается катион-зависимым манцозофосфатным рецептором, представляющим собой мембраносвязанный лектин, который имеет центр связывания маппозофосфата на люмецальной поверхности аппарата Гольджи. Когда участок аппарата Го.тьджи, содержащий этот рецептор, отпочковывается, образуя транспортную везикулу, белки с мапнозофосфатными остатками затягиваются в формирующуюся везикулу в результате взаимодействия между маннозо-6-фосфатом и его рецептором.
Затем везикулы сливаются с лиэосомами и высвобождают свое содержимое. Многие, если не все, гидролитические ферменты лизосом захватываются и переносятся именно по такому механизму. Некоторые рецепторы маннозо-6- фосфата могут захватывать ферменты, содержащие остатки маннозо-б-фосфата, и направлять их в лизосомы. Этот процесс лежит в основе «заместительной фермеитативной терапии», целью 13761 Часть 1. 7.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
