Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 101
Текст из файла (страница 101)
6-27, а), имитирующие участок 1)-А!а — П-А1а в последовательности прелшественника пептидогликана. Пептндная связь в предшественнике замещается рсакциогпюспособным ()-лактамным кольцом. При связывании пенициллина с трапспептидазой серии активного центра фермента атакует карбонильпу)о группу р-лактамного кольца. в результате чего обрааустся ковалептный адлукт пенициллина и фермента.
Олнако ухо- Рис. 6-26. Реакция, катализируемая транспептмдазой.)И Реакция связывания двух предшественников в более крупную полимерную молекулу пептидогликана происходит при участии остатка серина активного центра фермента в соответствии с механизмом ковалентного катализа, напоминающим механизм реакции. катализируемой химотрипсином. Интересно, что пептидагликан — одно из немногих природных соединении, в которых обнаружены остатки ))-аминокислот. Серии активного центра атакует карбонильную группу пежидной связи между двумя остатками ))-А)з, образуя сложнозфирную связь между субстратом и ферментом и высвобождая концевой остаток В-А(а.
Далее аминогруппа второго предшественника атакует сложнозфирную связь, вытесняя фермент и сшивая тем самым два предшественника. "+Ф1в-)„-. — (4))-~Р-).—. ):йв ь-йв О-О1е о-С)и Нвн — (С)у)к — Н вЂ” О-Ь) ) Н„Ы вЂ” (О)у),— Ы вЂ” и-Ьр ) н 1 " ' н с=о о-А1в нс-сн, Цепь с=о пептндоглнкана 2 ое) он ) Чсс вм "В)ВС(ь(квася 'г~~ )-А)в ) А)в 1 а-01и о-с)» ! 1 (С)у)в — (ь4.увь — (о-А)в)-(О)у)в — и ),ув)— о-А)в о АМ Пептндоглнкан с поперечными сшнвкамн (В))т-ацетнлглюкозам ни ф)Ч-апет нлмк рамазан (О)сХАс) кислота Мсв внлс) сн— Пенициллин 0 (бенаилпенициллип) К-группы Пенициллину НО СН— ~ ~Н2 Амаксициллин Станлартная структура пенициллинов а О Н Н з э~В СН, и — с — н с — с ' г 1 .с — гч-сн сн, -,„таатт ""6 Бег — Она-~ СООН Пенициллин О Н Н к — с гч с — с ' г н|~ 'с, С М О В„О.
й Н СН СНа СООН стабтглг лов крогш ьг глг иль иаак310гйая транша:нти„"шаа Рис. 6-27. Ингибирование транспептидазы )э-лантамными антибиотиками. а) В-Лактамные антибиотики состоят из пятичленного тиаэолидинового кольца, слитого с четырехчленным В-лактамным кольцом. Погледнее является напряженной структурой и содержит аиидный остатою играющий важнейшую роль в остановке синтеза пептидогликана. В различных пенициллинах й-группа разная.
Пенициллин 6 был выделен первым и до сих пор остается наиболее эффективныи, однако он разрушается желудочным соком, и поэтоиу его вводят в организм путем инъекций. Пенициллин Ч почти так же активен и не разрушается в кислых условиях, поэтому его можно принимать перорально. Амоксициллин эффективен при широком спектре заболеваний, его можно принимать перорально, и поэтому его назначают наиболее часто из всех В-лактамиых антибиотиков. 6) Атака остатка Бег активного центра транспептидазы на амидную группу В-лактамного кольца приводит к образованию ацилированного фермента.
Гидролиз этого соединения происходит настолько медленно, что реакция образования аддукта практически необратима и транспептидаэа остается в неактивной форме. Тиааолилипоаос Боковая цепь кольцо О Н Н СН К вЂ” С вЂ” Гч - С ге- (:.:,г Н .',",,:,'1 О ..с ""'н--'; 'сн СООН ГГ-Лактамное кольцо 6.4 Примеры ферментативных реакций [315) (3з6) Часть 1. б. Ферменты Йеакзинньнт ~л Ниннллнн 1 и лаз в азиз д-:~аазазви б О Н з Я СН К вЂ” С вЂ” М С вЂ” С н ! 1 с ~~ — Н-сн сн, ЛлМтб)з~~':: в — он ооон Пенициллин О Н Н (з~ясн, К вЂ” С вЂ” и С вЂ” С Н ! ! С СНз Н СН СНз СООН О Н Н з~Б СН К вЂ” С вЂ” М С вЂ” С' ~,а н ! ! с С Х -О. б Н СН СНз СООН Рис.
6-28. 6-Лаитамазы и их ингибиторы. а) 6-Лактамазы участвуют в расщеплении 6-вахтенного кольца в 6-лактамных антибиотиках, инактивируя их. б) Клавулановая кислота представляет собой суицидный ингибитор, действие которого основано на использовании нормального химического механизма образования в активном центре реакционноспособных частиц с которыии взаимодействуют другие группы активного центра, что приводит к необратимому ацилироаанию фермента.
дяшая группа остается связанной с остатком р-лактамного кольца (рнс. 6-27, б). Данный ковалентный комплекс необратимо инактивирует фермент. А это, в свою очередь, блокирует синтез клеточной стенки бактерии, и болыпинство бактерий погибают, поскольку их хрупкая внутренняя мембрана прорывается в результате осмотического шока. Использование человеком пенициллина и его производных привело к эволюции штаммов патогенных бактерий, которые начали синтезировать р-лактамазы (рис.
6-28, а)— ферменты, которые расщепляют и тем самым Н НС С О СНаОН у=,' Ос СН СООН Клавулановаа О СНОН но — с !~~1'"'зав~ф)-- Без — ОН к /" уС вЂ” Н-сн '~ Н О 3 соой Н' Н НН О СНзОН ;'8зл!май~: в — о (с=с ~ У-аз "1! С вЂ” СН г,(' с Н' ооон о сноп !~~~а".',,'зф  — о С=С е/ СООН инактивируют р-лактамные антибиотики. В результате бактерии стали устойчивыми к действию антибиотиков этого класса. Гены этих ферментов быстро распространяются в популяции бактерий в условиях селективного давления, вызванного использованием (иногда чрезмерным) ()-лактамных антибиотиков. Иа появление ~)-лактамаз фармацевты ответили созданием таких соединений, как клавулановая кислота — суицидный ингибитор„необратимо инактивирующий р-лактамазы (рис.
6-28, б). Структура клавулановой кислоты напоминает структуру ()-лактамного антибиотика, и поэто- 6.4 Примеры ферментатиеных реакций ]317] Па механизму общего Тстраэдрнчсскас яра- аснавнаиг ката- мсжутачнас сасдинслиза молекула воды ннс распадается; амко у атакует карбаакль- Г накнслата ухадягясй О,/ ный атом кислорода; 0» ' группы яратаннруст- С Нсптнды С образуется тетра»ярк- ~ч, С ся, связь с ней разру- С чсскае прамсжутач- ~ шастся. Д С нассасдннснис.
НМ 'С '; С О ОН 0 = О Ос:Н' ~ъ/ 0 и — 0 ОН С НО С 0 С С Аврм тл Авр // Аарэв дар // А м ВИЧ нратсааа Рию 6-29. Механизм действия иротеазы ВйЧ. Деа остатка Аэр активного центра (из разных субъединиц) действуют е качестве общих кислотно-основных катализаторов, облегчая атаку воды на пелтидную связь. Неустойчивое тетраэдричесяое промежуточное соединение, возни- кающее е ходе реакции, выделено розовым цветом.
му она образует ковалентный аддукт с остатколг серипа в активном центре 6-лактамазы. Это приводит к опрелеленным перестройкам и к образованию гораздо более реакционноспособного производного, которое затем подвергается атаке другим нуклеофнлом активного центра, что приводит к необратимому ацилированиго фермента и его инактивации. Широко применяемый лекарственный препарат Аугментин™ представляет собой комбинацию амоксициллина и клавулановой кислоты. «Хилгическая война» между человеком и бактериями продолжается.
Были обнаружены штаммы болезнетворных бактерий, устойчивых как к амоксициллину, так и к клавулановой кислоте (это означает, что в молекуле р-лактамазы произошли мутации, предотвращающие ее взаимодействие с клаву- лановой кислотой). По всей видимости, производство новых антибиотиков в ближайшем будущем будет развиваться еще активнее. Антивирусные препараты — еще один пример современных лекарственных средств.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является причиной синдрома приобретенного иммуннодефицита (СПИД). По оценкам, в 2005 г. от 37 до 45 млн человек были посителямн вируса, причем ежегодно заражается от 3,9 до 6,6 млп человек, а умирает более 2,4 млп.
Впервые о СПИДс как об эпидемии заговорили в 1980-х гг. Вскоре был открыт вирус иммунодефицита. относяпгийся к группе ретровирусов. В генома ретровирусов содержится РНК, а фермент обратная транскриптаза способен на основе РНК синтезировать комплемептарную последовательность ДНК. Понимание механизмов действия ВИЧ и разработка лгетодов лечения инфекции основываются на результатах многолетних научных исследований, проводившихся на других ретровирусах. Такой ретровирус, как ВИЧ, имеет сравнительно простой жизненный цикл (см. рис. 26-33). Его геном ная Р Н К конвертируется в двойную спираль ДНК в рсзультате действия обратной транскриптазы (см. гл. 26).
Затем двухцепочечная ДНК встраивается в хромосому в ядре клетки хозяина при помощи фермента интегразы (см. гл. 25). Интегрированная копия вирусного генома может находиться в неактивном состоянии бесконечно долго. Но она также может транскрибироваться обратно в РНК, которая затем транслируется в белки, использующиеся для строительства новых вирусных частиц. Большая часть вирусных генов транслируется в длинные полипротеины, которые под действием протеазы ВИЧ расщепляются па отдельные белки, необходимые для сборки вируса (см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
