Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 62
Текст из файла (страница 62)
Эта система использует энергию АТР и тормозится кокаином и алкалоидом иэ растения 1тапшо()1а резерпипом; последний тормозит также процесс «упаковки» норадреналина в веэикулы. Реабсорбнрованный норадреналин либо вновь упаковывается в везикулы, либо ннактнвируется мнтохондриальной моноамииоксидазой (разд.
45.1.1.2), которая ингибнруется паргилинохь или инактнвируется в результате метилирования. В других участках, например в преганглионарных вочокнах. имеются синаптические адренорецепторы только а-типа; при их стимуляции происходит значительное повышение концентрации сАМР. Теофиллия, ингнбнтор фосфодиэстеразы, гндролиэуюшей сАМР (равд. 10.3), увеличивает длительность ответной реакции на норадреналин. Серотанин (разд. 22.5.3.3) является медиатором, образуемым нейронами, которые находятся главным образом в гипоталамусе и стволе мозга; аксоны этих нейронов оканчиваются на нейронах многих отделов головного и спинного мозга. Лимитирующей стадией в процессе синтеза серотонина является реакция, каталиэируемая триптофангидроксилазой.
Этот фермент, обнаруживаемый в нервных клетках, оказывается тесно связанным с эндоплазматическим ретикулумом и аппаратом Гольджи. Серотонин функционирует в проводящих путях, имеющих отношение к процессам сиа и сенсорного восприятия. Так же как в случае синапсов, в которых функционирует норадреналин, рецепторы а-тияа имеются не только на постсинаптнческой, но и на пресинаптнческой мембране; взаимодействие серотонина с рецепторами на пресинаптической мембране прекращает процесс освобождения медиатора. Антагонистом серотонина при его взаимодействии с постсниаптнческой мембраной является днэтиламид лизергиновой кислоты (Е511); последний не конкурирует с серотоиином за обший участок связывания, а действует, по-видимому, как отрицательный эффектор на другом участке того же рецептора.
Известны психотропные вещества, которые гораздо более эффективно, чем ЕЬО, предотврашают связывание серотонина, а также такие, которые действуют по другому механизму. Все психотропные вещества обладают смешанным действием, выступая как агонисты — антагонисты; они влияют на связывание как ЕЬР, так и серотонина. Серотоиин находится в соответствующих нейронах, по-видимому, в составе везикул. Если он оказывается в цнтоплаэме в свободном состоянии, то под действием моноаминоксидазы, находящейся на внешней мембране митохондрий, он может окисляться до соответствующего альдегида; 37. НЕРВНАЯ ТКАНЬ 1ЯЯ5 последний далее окисляется до оксииндолуксусной кислоты, которая выводится с мочой. Дофшяин, или 3,4-дноксифенилэтиламин, служит медиатором одного из крупных проводящих путей; тела соответствующих нейронов находятся в черной субстанции верхнего отдела ствола моага, а нх аксоны образуют густую терминальную сеть в полосатом теле (хвостатом ядре, скорлупе и бледном шаре); этот отдел осуществляет центральный контроль движений.
Дофаминергическая передача привлекла большое внимание в связи с тем, что с ее нарушениями связано заболевание, называемое паркинсонизАяом. Дофаминергические синапсы, так же как и адренергические, имеют пресинаптические (аутоингибичорные) и постсинаптические рецепторы; последние либо тесно связаны с аденилатциклазой, либо идентичны ей. Связывание медиатора с рецептором вызывает немедленное повышение концентрации сАМР и последующее фосфорилирование белкон постсинаптической мембраны. В результате происходит торможение генерации импульсов в постсннаптическом нейроне вследствие либо гиперполяризации, обусловленной повышением проводимости для К+, либо инактивации нз-за снижения проводимости для Ыа+.
Помимо главного синапса на клетках базальных ганглиев имеется до 5 10ь нервных окончаний, так что возникновение разряда в аксоне зависит от интеграции всех сигналов, поступающих в данный момент от всего ансамбля входов. Если возникает разряд, то сигнал о прекращении освобождения медиатора поступает к пресинаптическим структурам всех синапсов. Было установлено, что у больных паркинсонизмом стационарная концентрация дофамина в хвостатом ядре и скорлупе составляет соответственно 15 и 5~ по отношению к нормальному содержанию.
Это снижение отражает, очевидно, местное нарушение способности к синтезу дофамина с достаточной скоростью. Прн введении некоторым больным больших доз -ДОФА (ь -3,4-диоксифенилаланина) у них значительно ослабевают симптомы паркинсонизма. Дофамин выполняет меднаторную функцию у образующих небольшие скопления нейронов, аксоны которых достигают лимбических структур переднего мозга, а также зоны, которая, вероятно, регулирует освобождение некоторых гипоталамических регуляторных гормонов (гл. 41). Высказано предположение об избыточной дофаминергической передаче в этой группе нейронов прн шизофрении. Известно, что все фармакологические вещества, которые являются эффективными при лечении этого заболевания.
имеют очень высокое сродство к рецептору дофамина, и отбор новых лекарственных средств ведется по их свойству угнетать активность аденилатциклазы в гомогенатах соответствующего отдела мозга крысы. Некоторые из таких веществ, известных под общим названием транквилизаторы, при тестировании ~на гомогенатах мозга характеризуются очень низкими значениями К; (1 нМ). ИА ЖИДКАЯ СРЕЛА ОРГАНИЗМА К сожалению, связывание этих веществ в других дофамин-чувствительных отделах мозга может вызывать симптомы, подобные тем, которые наблюдаются при паркинсонизме. у-Аминолгасляния кислота (ГАМК) образуется в результате реакции, катализируемой глутаматдекарбоксилазой (разд.
22.5.1). В количественном отношении ГАМК является, па-видимому, главным тормозным медиатором в нервной системе. Механизм ее действия был исследован на тормозном нейроне мышцы омара. При раздражении тормозного нейрона возрастает проводимость постсинаптической мембраны (в данном случае двигательной концевой пластинки) для ионов С1 .
Переход небольших количеств С1 приводит к гиперполяризации постсинаптической мембраны; в результате сигнал, поступающий от возбуждающего нерва (приводящий к освобождению ацетилхолина), не достигает порогового уровня, н сокращение мышцы не происходит. Эквивалентных тормозных нервов в мышцах млекопитающих не найдено; однако ГАМК служит тормозным медиатором в мозге. Эта было показано на латеральном вестибулярном ядре Дейтерса; нейроны этого ядра получают входы от волокон Пуркинье, к которым поступают все сигналы от мозжечка. Раздражение волокон Пуркииье приводит к накоплению ГАМК в ядре Дейтерса и появлению тормозных гнперполяризационных потенциалов.
В ядре Дейтерса, однако, нет, по-видимому, постоянного запаса медиатора. Медиатор образуется и освобождается постоянно; он удаляется из синапса Ха+-зависимой транспортной системой, которая находится либо в постсинаптической клетке, либо в самом нервном окончании, либо н окружающих глиальных клетках. Затем осуществляется реакция, катализируемая специфической трансаминазой: ГАмК+ сс-кетоглугараг ч=~ янтериыя полуальдегид+ глутемет При окислении альдегида образуется сукцинат, который вступает в цикл лимонной кислоты. Освобождение ГАМК специфически блокируется пикротоксином; введение пикротоксина животным сразу вызывает сильные судороги.
Глицин (а не ГАМК) оказался тормозным медиатором в спинном мозге и в большинстве структур ствола мозга, где он находится в высокой концентрации. Пресинаптические нервные окончания имеют транспортную систему, которая характеризуется высоким сродством к глицину, но не к какой-либо другой аминокислоте.
Эта система возвращает глицин из сииаптической щели. В этих синапсах торможение также осуществляется в результате повышения проводимости для С1 . Судороги, вызываемые стрихнинам, обусловлены связыванием последнего с глициновым рецептором. Связывание стрихнина (так же как и других лекарственных веществ, о которых упоминалось выше) происходит не в ет.
неРВЯАя ткАнь 1447 глицинсвязывающем участке рецептора, а в другом локусе белка; при этом стрихнин действует как отрицательный эффектор. Аналогичным образом действует апамин, 16-членный полипептид из яда пчелы. В сумме рецепторы глицина и ГАМК составляют, вероятно, половину всех синаптических рецепторов мозга. Известные к настоящему времени возбуждающие медиаторы — норадреналин„дофамин, серотонин и ацетилхолин — функционируют лишь в небольшой части всех синапсов центральной нервной системы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
