Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 88
Текст из файла (страница 88)
Однако наибольшая роль в этом процессе принадлежит желудочному ингибиторному полипептиду (ЖИП). Предполагаются два разных механизма регуляции глюкозой секреции инсулина. Согласно одной гипотезе, глюкоза взаимодействует с рецептором, локализованным, вероятно, на поверхностной мембране В-клетки, что и приводит к активации механизма секреции. Вторая гипотеза исходит из того, что в стимуляции секреции инсулина участвуют внутриклеточные метаболиты или скорость таких метаболических путей, как пентозофасфатный шунт, цикл лимонной кислоты или гликолиз. Обе гипотезы нашли экспериментальные подтверждения. Б.
Гормональные факторы. На высвобождение инсулина влияет множество гормонов. а-Адренергические аганисты, особенно адрен алин, подавляют секрецию инсулина даже при стимуляции этого процесса глюкозой. р-Адренергические аганисты стимулируют секрецию инсулина. вероятно, путем повышения концентрации вы утриклеточного сАМР (см. ниже). Именно этот механизм, повидимому, лежит в основе действия желудочного ингибиторного пептида, который повышает секрецию инсулина, а также в основе эффектов высоких концентраций ТТГ, АКТГ, гастрина, секретина, халецистокинина и энтероглюкагона.
При хроническом воздействии избыточных количеств гормона роста, кортизола, плацентарного лактогена, эстрогенов и прогестинов секреция инсулина также повышается. Поэтому и неудивительно, что на поздних сроках беременности секреция инсулина значительно возрастает.
В. Фармакологыческые агенты. Секрецию инсулина стимулируют многие лекарственные препараты, однако в терапевтических целях чаще всего используются производные сульфоыылмочевыны. Для лечения диабета типа 11 (инсулиннезависимого) широко применяют такие средства, как толбутамид, который стимулирует секрецию инсулина иным способом, чем глюкоза. н,с ~ ~ ьо,-мн-с-нн-(сн,),-сн, й о Толбутамид Г. Внутрыклеточные медыаторы секрецыы. При стимуляции секреции инсулина глюкозой возрастает потребление О, и использование АТР.
Это сопряжено с индуцированной К' деполяризацией мембраны, что приводит к быстрому проникновению в клетку Са" по потенциал-зависимому каналу. Слияние инсулин-содержащих секретарных гранул с плазматическай мембраной и происходящая в результате секреция инсулина — процесс, зависимый от кальция. Стимуляция секреции инсулина глюкозой происходит и с участием метаболитав фосфатилилинозитола (гл. 44). В процессе секреции инсулина участвует и сАМР, который патенциирует эффекты глюкозы и аминокислот.
Этот нуклеотид может стимулировать высвобождение Са" из внутриклеточных органелл или активиравать киназу, фосфорилирующую какой-то компонент системы микрофиламенты — микро- трубочки (что обусловливает ее чувствительность к Са' и способность к сокращению). Замена внеклеточнаго Ха' на какой-либо другой одновалентный катион ослабляет эффекты глюкозы и других стимуляторов секреции инсулина; Ха', возможно, регулирует внутриклеточную концентрацию Са" через систему совместного транспорта. Метаболизм инсулина В отличие от инсулиноподобных факторов роста ынсулны ые имеет белка-носителя в плазме. Поэтому в норме период его полужизни нс достигает и 3- — 5 мин.
Метаболические превращения инсулина происходят в основном в печени, почках и плаценте. Около 50% этого гормона исчезает из плазмы за один пассаж через печень. В метаболнзме инсулина участвуют две ферментные сыстемы. Первая представляет собой инсулин-специфическую пратеиназу, абнаруживаемую во многих тканях, но в наиболыпей концентрации — в органах„перечисленных выше. Эта протеиназа была выделена из скелетных мышц и очищена.
Установлена, что ее активность зависит от сульфгидрильных групп и проявляется при физиологических значениях рН. Вторая система— глутатыон-ннсулны-трансгыдрогеназа. Этот фермент восстанавливает дисульфидные мостики, после чего отделенные друг от друга А- и В-цепи быстро расщепляются. Какой из двух механизмов наиболее активен в физиологических условиях, не ясно; не ясно также, является ли каждый из них регулируемым. Физиологические эффекты инсулина О том, сколь велика роль инсулина в углеводном, белковом и липидном обмене, яснее всего свидетельствуют последствия инсулиновой недостаточности у человека. Основным признаком сахарного диабета является гннерглнкемыя, развивающаяся в результате 1) пониженного проникновения глюкозы в клетки, 2) снижения утилизации глюкозы различными тка- Гор ьгпггы поджелудочной железы нями и 3) повышения образования глюкозы (глюконеогенеза) в печени.
Ниже мы рассмотрим все эти процессы более подробно. Полиурия, полидинсия н потеря веса, несмотря на адекватное потребление калорий,— таковы главные симптомы инсулиновой недостаточностя. Чем они объясняются? Если в норме уровень глюкозы в плазме у человека редко превышает 120 мг%, то у больных с инсулиновой недостаточностью он, как правило, бывает значительно выше. Когда содержание глюкозы в плазме достигает определенных значений (у человека это обычно выше 180 мг%), максимальная способность реабсорбции глюкозы в почечных канальцах оказывается превышенной и сахар выделяется с мочой (глюкозурия).
Объем мочи при этом увеличивается из-за осмотического диуреза, что обязательно сопровождается вначале потерей жидкости (полиурня), затем обезвоживанием организма, жаждой и чрезмерным потреблением воды (полидипсия). Глюкозурия вызывает значительную потерю калорий (4,1 ккал на каждый грамм экскретируемой глюкозы), что в сочетании с потерей мышечной и жировой ткани приводит к резкому похуданию, несмотря на повышенный аппетит (полифагия) и нормальное или увеличенное потребление калорий. В отсутствие инсулина снижается биосинтез белка, что отчасти объясняется уменьшением транспорта аминокислот в мышцы (аминокислоты служат субстратами для глюконеогенеза).
Таким образом, инсулиновая недостаточность у человека сопровождается отрицательным азотным балансом. Характерное для этой ситуации отсутствие антилиполитического действия инсулина, равно как и его липогенного действия, приводит к тому, что содержание жирных кислот в плазме возрастает.
Когда оно достигает уровня, превышающего способность печени окислять жирные кислоты до СО„в крови накапливаются 9-гидрокснмасляная н ацетоуксусная кислоты (кетоз). Вначале организм компенсирует накопление этих органических кислот увеличением количества выдыхаемого СО,. Однако если развитие кетоза не сдерживается введением инсулина, то развивается тяжелый метаболическяй ацидоз и больной погибает от диабетической комы. Механизм инсулиновой недостаточности схематически представлен на рис. 51.11. А.
Влияние на транспорт глюкозы через мембрану. Внутриклеточная концентрация свободной глюкозы значительно ниже ее внеклеточной концентрапии. Большинство имеющихся данных свидетельствует о том, что скорость транспорта глюкозы через плазматическую мембрану мышечных н жировых клеток определяет интенсивность фосфорилирования глюкозы н ее дальнейший метаболпзм. Р-глюкоза и другие сахара с аналогичной конфигурацией по С,-С, (галактоза, Р-ксилоза и Е,-арабиноза) проникают в клетки путем облегченной диффузии, опосредован- Недостаточность инсулина 1и избыток глюкагона1 Повышенный липолиз Сниженное Повышенный поглощение катабопизм глюкозы белков Гипергликемип, чь — Повышенное глюкозу рил, содержание в плазме осмотический диурез, аминокислот, уменьшение потери азата количества с мочой Повышенное содержание в плазме свободных жирных кислот, кетогенез, кетонурип, кетонемип Обезвоживание, ацидоз Рис.
51Л1. Патофизиология инсулиновой недостаточности. (Соиг1езу о1 тс.1. Науе!.) ной переносчиком. Во многих клетках инсулин усиливает этот процесс (рис. 51.12), что обусловливается увеличением числа переносчиков (Ч .„-эффект), а не повышением сродства связывания (Км-эффект).
Согласно имеющимся данным„в жировых клетках это происходит путем мобилизации переносчиков глюкозы из неактивного их пула в аппарате Гольджи с дальнейшим направлением их к активному участку плазматической мембраны. Такая транслокация переносчиков — процесс, зависимый от температуры и энергии и независимый от синтеза белков (рис. 51.13). Печеночные клетки представляют собой важное исключение из этой схемы. Инсулин не стимулирует облегченной диффузии глюкозы в гепатоциты, но усиливает ее приток косвенным путем, индуцируя глюкокиназу — фермент, превращающий глюкозу в глюкозо-6-фосфат.
В результате быстро протекающего фосфорилирования концентрация свободной глюкозы в гепатоцитах поддерживается на очень низком уровне, что способствует проникновению глюкозы в клетки путем простой диффузии по градиенту концентрации. 400 4Р ае оа 200 з и оп х и Д с с Х ь з а. $0 1 ат 200 400 600 800 Внеклеточное содержание глюкозы, мг % Рис. ЯЛ2. Проникновение глюкозы в мышечные клетки, Глава 51 Гпюкозз Внутрккпзточ- ниа пуп Гпюкоза Рис. Ч1.13.
Транслокация переносчиков глюкозы под Влиянием инсулина. (Кергог1исед, ьу!!1т регппзз!оп, Ггогп Кагп!е1! Е. е! а1. !пап!!и-аг!пш1агед!гапз!осайоп оГ я1исозе ггапарог! пуз!егпз !и !!те !зо!агент га! аз!!розе сеИ, 1. В!о1, СЬепз„1981, 256, 4772, Соиггезу оГ Б. СпзЬтпап.) Погпощенна~ глюкоза Превратилось в жир Превратипось в гпикогеи В норме примерно половина поглощенной глюкозы вступает на путь гликолиза и преврацгается в энергию. другая половина запасается в виде жиров или гликогена.
В отсутствие инсулина ослабевает интенсивность гликолиза и замедляются анаболические процессы гликогенеза и липогенеза. Действительно, Инсулин способствует также проникновению в клетки аминокислот (особенно в мышечные клетки) и стимулирует перемещение К+, Са", нуклеозидов и органического фосфата.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
