Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 89
Текст из файла (страница 89)
Эти эффекты не зависят от влияния инсулина на поступление в клетку глюкозы. Б. Влияние на утилизацию глиисозы. Как показано ниже, инсулин оказывает влияние на внутриклеточную утилизацию глюкозы различными путями. аоуч Превратипось в знергию !гпикопиз! при инсулинодефицитном диабете всего лишь 5% поглощенной глюкозы превращается в жир. Инсулин усиливает интенсивность гликолиза в печени, повышая активность и концентрацию ряда ключевых ферментов, таких, как глюкокиназа, фосфофруктокиназа и пируваткиназа.
Более интенсивный гликолиз сопровождается более активной утилизацией глюкозы и, следовательно, косвенно способствует снижению выхода глюкозы в плазму. Инсулин, кроме того„подавляет активность глюкозоб-фосфатазы — фермента, обнаруживаемого в печени, но не в мышцах. В результате глюкоза удерживается в печени, так как для глюкозо-6-фосфата плазматическая мембрана непроницаема. В жировой ткани инсулин стимулирует липогенез путем 1) притока ацетил-СоА и ХАПРН, необходимых для синтеза жирных кислот, 2) поддержания нормального уровня фермента ацетил- СоА-карбоксилазы, катализирующего превращение ацетил-СоА в малонил-Соа, и 3) притока глицерола, участвующего в синтезе триацилглицеролов.
При инсулиновой недостаточности все эти процессы ослабляются и в результате интенсивность липогенеза снижается. Другой причиной снижения липогенеза при инсулиновой недостаточности служит тот факт„ что жирные кислоты, высвобождающиеся в больших количествах под действием некоторых гормонов, не встречающих противодействия со стороны инсулина, подавляют собственный синтез, ингибируя ацетил-СоА-карбоксилазу.
Из всего сказанного следует, что суммарный эффект влияния инсулина на жир— анаболический. Механизм влияния инсулина на утилизацию глюкозы включает в себя и другой анаболический процесс. В печени и в мышцах инсулин стимулирует превращение глюкозы в глюкозо-б-фосфат, который затем подвергается изомеризации в глюкозо-1-фосфат и в таком виде включается в гликоген под действием фермента гликогенсинтазы (ее активность также стимулируется инсулином). Это действие имеет двойственный и непрямой характер. Инсулин снижает внутриклеточный уровень сАМР, активируя фосфодиэстеразу. Поскольку сАМР-зависимое фосфорилирование инактивирует гликогенсинтазу, при низком уровне этого нуклеотида фермент находится в активной форме.
Инсулин активирует и фосфатазу, катализирующую дефосфорилирование гликогенсинтазы, тем самым активируя этот фермент. И наконец, инсулин ингибирует фосфорилазу с помощью механизма, работающего с участием сАМР и фосфатазы, как описано выше. В результате высвобождение глюкозы из гликогена снижается. Таким образом, влияние инсулина на метаболизм гликогена также является анаболическим. В. Влияние на образование глюкозы (глюковеогеиез). Влияние инсулина на транспорт глюкозы, гликолиз и гликогенез проявляется за считанные секун- Гормоны пггджелудггнггогг .неелезгы 9 1594 ды или минуты, поскольку первичные реакции этого влияния сводятся к активации или инактивации ферментов путем их фосфорилирования или дефосфорилирования. Более продолжительное влияние инсулина на содержание глюкозы в плазме крови связано с ингибированием глюконеогенеза.
Образование глюкозы из предшественников неуглеводной природы осуществляется в результате ряда ферментативных реакций, многие из которых стимулируются глюка- гоном (действие которого опосредовано сАМР), глюкокортикоидными гормонами и в меньшей степени а- и ~3-адренергическим и агентами — ангиотензином 11 и вазопрессином. Инсулин же подавляет эти ферментативные реакции. Роль ключевого фермента глюконеогенеза в печени принадлежит фосфоенолпируват-карбоксикиназе (ФЕПКК), катализирующей превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват. Недавние исследования (см. ниже) показывают, что под действием инсулина количество этого фермента снижается в результате избирательного ингибирования транскрипции гена, кодирующего мРНК для фосфоенолпируват-карбоксикиназы. Г. Влияние на метаболизм глюкозы.
Результирующее действие всех перечисленных выше эффектов инсулина сводится к снижению содержания глюкозы в крови. Этому действию инсулина противостоят эффекты целого ряда гормонов, что, несомненно, отражает один из важнейших защитных механизмов организма, поскольку длительная гипогликемия способна вызвать несовместимые с жизнью изменения в мозге и, следовательно, ее нельзя допускать. Д. Влияние на метаболизм липидов. Липогенное действие инсулина уже рассматривалось в разделе, посвященном его влиянию на утилизацию глюкозы.
Кроме того, инсулин является мощным ингибитором липолиза в печени и жировой ткани, оказывая, таким образом, непрямое анаболическое действие. Частично это может быть следствием способности инсулина снижать содержание сАМР (уровень которого в тканях повышается под действием липолитических гормонов глюкагона и адреналина), а также способности инсулина ингибнровать активность гормон-чувствительной липазы, В основе такого ингнбирования лежит, по-видимому, активация фосфатазы, которая дефосфорилирует и тем самым инактнвирует липазу или сАМР-зависимую протеинкиназу.
В результате инсулин снижает содержание жирных кислот в крови. Это в свою очередь вносит вклад в действие инсулина на углеводный обмен, поскольку жирные кислоты подавляют гликолиз на нескольких этапах и стимулируют глюконеогенез. Данный пример показывает, что при обсуждении регуляции метаболизма нельзя учитывать действие лишь какого-либо одного гормона или метаболита. Регуляция — сложный процесс, в котором превращения по определенному метаболическому пути пред- ставляют собой результат сложных взаимодействий целого ряда гормонов и метаболитов. У больных с инсулиновой недостаточностью активность липазы повышается, что приводит к усилению липолиза и увеличению концентрации жирных кислот в плазме и печени.
Содержание глюкагона у таких больных также повышается, и это тоже усиливает выход свободных жирных кислот в кровь. (Глюк а гон оказывает противодействие многим эффектам инсулина, и метаболический статус при диабете отражает соотношение уровней глюкагона и инсулина). Часть свободных жирных кислот метаболизируется до ацетил-СоА (обращение липогенеза) и затем в лимоннокислом цикле —. до СО, и Н,О. При инсулиновой недостаточности емкость этого процесса быстро оказывается превышенной и ацетил-СоА превращается в ацетоацетил-СоА и затем в ацетоуксусную и ~3-гидроксимасляную кислоты.
Под действием инсулина происходят обратные превращения. Инсулин, по-видимому, влияет на образование или клиренс липопротеинов очень низкой плотности и липопротеинов низкой плотности, поскольку у больных с плохой компенсацией диабета содержание этих частиц, а следовательно, и содержание холестерола часто бывает повышенным. Именно этот метаболический дефект лежит, очевидно, в основе такого серьезного осложнения, как ускоренный атеросклероз, наблюдаемый у многих больных диабетом. Влияние инсулина на метаболические процессы проиллюстрировано на рис. 51.14, где изображен ряд важнейших метаболическнх превращений в отсутствие инсулина.
Е. Влияние на метаболизм белков. Инсулин, как правило, оказывает анаболическое действие на белковый обмен, поскольку он стимулирует синтез белков и уменьшает их распад. Инсулин стимулирует поглощение мышцей нейтральных аминокислот типа А — эффект, не связанный с поглощением глюкозы или с последующим включением аминокислот в белки. Влияние инсулина на синтез белков в скелетной и сердечной мышцах проявляется, по-вндимому, на уровне трансляции мРНК.
В последние годы было показано, что инсулин влияет на синтез специфических белков, вызывая изменения в соответствующих мРНК. Возможно, именно этим объясняется действие гормона на активность или количество отдельных белков. (Подробнее эта проблема обсуждается ниже.) Ж. Влияние на размножение клеток. Инсулин стимулирует пролиферацию ряда клеток в культуре. Возможно, он участвует и в регуляции роста ш чпго. При изучении регуляции роста чаще всего используются культуры фибробластов.
В таких клетках инсулин усиливает способность фактора роста фибробластов (ФРФ), тромбоцитарного фактора роста (ТФР), фактора роста эпидермиса (ФРЭ), стимули- 1"лава 51 Жир (жироеап ткань) Гпикоген г„ф=-=====-~ Г а~ Э (гипергпикемия1 ( Гексозо- СЖК ~ (плазма) чр ч (глю козу рия) Ацил-СоА фосфоенолпируват .у' 1 Аминокислоты Триацил ,Г .у Пиру лат | Ацетил-СоА г г Оксалоацетат т ч) Кетоновые тела (гиперкетонемия) Пимоннокислыя цикл нитрат ! глицерол С-, -ф Выше, чаме норме ----.е Вероятно ниже нормы .~ Значительное нарушение l 1 Повышенный глюконеогенез Ф Кетоноеые тела а моче (кетонурия) а-Катоглутарат Аминокислоты Аминокислоты Рис. 51.14.
Метаболические последствия инсулиновой недостаточности. СЖК вЂ” свободные жирные кислоты. рующих рост опухолей форболовых эфиров, простаглаидина Г,. (ПГР„), вазопрессина и аналогов сАМР активировать размножение клеток, остановленных и фазе О, в результате удаления из среды сыворотки. Преходящая потребность в различных факторах роста лежит в основе концепции о существовании двух классов таких факторов. Один из них, к которому относятся ТФР, ФРФ, ПГР, и форболовые эфиры, вызывает, по-видимому, какие-то биохимические изменения в ранней б-фазе, которые, возникнув, устраняют дальнейшую потребность клетки в этих факторах и делают ее способной к репликации. Факторы роста второго класса (к ним относится инсулин) способствуют «продвижению» клетки к Б-фазе и через нее и должны присутствовать постоянно.
Данная модель описывает процессы, происходящие в фибробластах ЗТЗ, и ее универсальность не доказана. Не известно также, связан ли эффект инсулина с его взаимодействием с собственным рецептором или с рецептором инсулиноподобного фактора роста (ИФР) (тем более, что ИФР-1 тоже является фактором «продвижения»).. Инсулин поддерживает рост и репликацию многих клеток эпителиального происхождения, в том числе гепатоцитов, клеток гепатомы, клеток опухоли коры надпочечника и клеток карциномы молочной железы. Очень низкие концентрации инсулина стимулируют репликацию (по-видимому, через инсулиновый рецептор), причем нередко это происходит в отсутствие других пептидных факторов роста.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
