Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 91
Текст из файла (страница 91)
Такие эффекты характерны для гликогенсинтазы и фосфорилазы. В других случаях действие инсулина не зависит от сАМР и сводится к активации других протеинкиназ (например, в случае тирозинкнназы инсулинового рецептора)„ ингибированию третьих протеинкиназ (табл. 44.4) или (что значительно чаще) к стимуляции фосфатаз фосфопротеинов. Дефосфорилирование увеличивает активность ряда ключевых ферментов (табл. 51.3).
Такие ковалентные модификации обеспечивают почти мгновенные изменения активностей ферментов. Таблица 51.3. Ферменты. степень фосфорилнровання и активность которых регулируются инсулином. (Мой(1ед апд гертодисед, хч!!п рспп!ааюп, (гош Оеп!оп н.
М. е! а1: а ратба! ч1етт оГ йе тес!1ап1яп о(!пап!!п асбоп. О!або!о!о8!а 1981, 21, 347.) Изменения ак- Возможный мехативиости иизм Фермент Метаболизм сАМР Фосфодизстсраза Повышается Фосфорнлированнс (ннзкая К„ Понижается Ассоциация К- н С-субъсднннц Протеннкнназа (сАМР-зависимая) Метаболизм глнкогсна Гликогснсинтаза Повышается Дефосфорнлнрова- нне Кинаха фосфорн- Понижается лазы Гликолиз н глюконеогенез П нруватдегндрогсна- Повышаст ся за Пнруваткнназа 6-Фосфофрукто-2- кнназа Понижается Фруктозо-2,6- бнсфосфатаза Обмен липндов Ацетил-СоА— карбокснлаза Повышается Фосфорилирова- ннс ГМГ-СоА-редуктаза» Дефосфорнлнрова(гндрокснметнлглутаннс рнл-СоА-редуктаза) Трнацнлглицерол- Понижается лнпаза Другие процессы Тнрозинкнназа (ре- 7 Фосфорилнрованне цептор инсулина) 262 Гормоны поджелудочной железы Г.
Влияние на трансляцию мРНК. Известно, что инсулин влияет на количество и активность по крайней мере 50 белков в различных тканях, причем многие из этих эффектов сводятся к ковалентной модификации Представление о роли инсулина в трансляции мРНК основывается главным образом на данных о рибосомном Бб-белке — компоненте рибосомной субъединицы 408. Такой механизм мог бы обеспечивать общее влияние инсулина на синтез белков в печени, скелетных и сердечных мьшщах. Д. Влншие иа экспрессию генов. Все описанные эффекты инсулина реализуются на уровне плазматической мембраны или в цитоплазме. Однако инсулин способен влиять (по-видимому, через свой внутри- клеточный медиатор) и на некоторые специфические ядерные процессы.
Фермент фосфоенолпнруваткарбоксикииаза (ФЕПКК) катализирует скорость- лимитирующую реакцию глюконеогенеза. Синтез ФЕПКК под действием инсулина снижается, а следовательно, уменьшается и интенсивность глюконеогенеза. Сравнительно недавно было показано, что при добавлении инсулина к культуре клеток гепатомы уже через несколько минут избирательно уменьшается скорость транскрипции гена ФЕПКК (рис. 51.17). В результате уменьшается количество как первичного транскрипта, так и зрелой мРНК „„„, что в свою очередь приводит к снижению синтеза ФЕПКК. Эгот эффект проявляется при физиологических концентрациях инсулина (10-" — 10-' моль/л), опосре- ве ВО й й бо х о 3 ол з,о 1л ав 2.б зл Время после добавления инсулине, ч Рис.
51.17. Влияние гена инсулина на транскрипцию специфического гена. При внесении инсулина в культуру клеток гепатомы Н4ПЕ скорость транскрипции гена ФЕПКК быстро снижается, что сопровождается уменьшением количества первичного транскрипта в зрелой мРНК~вп"и. При уменьшении количества цитоплазматической мРНКфвпкк снижается и скорость синтеза ФЕПКК-белка. (Кергое(исей, ач1Ь репп1аа1оп, (тот БвхаЫ К.е1 а1. Мп16Ьоппопа1 гейп1а6оп о( рЬозрЬоепо1ругитаге сагЬохуЫпаве депе ггапвспрйоп, 3.
Вю1. СЬет., !984, 259, 15242.) дуется инсулнновым рецептором и, по-виднмому, обусловлен снижением скорости синтеза мРНК Впервые влияние инсулина на транскрипцию генов было обнаружено при изучении механизма регуляции ФЕПКК, однако в настоящее время известны и другие примеры. Более того, представляется вероятным, что регуляция синтеза мРНК вЂ” главный эффект инсулина.
Инсулин оказывает влияние на синтез многих специфических мРНК (табл. 51,4), в том числе на пока не идентифицированные мРНК в печени, жировой ткани и в мыпщах (скелетных и сердечной). Доказано действие инсулина на транскрипцию генов овальбумина„альбумина и казеина. Действие инсулина распространяется на ферменты, остающиеся в клетках, на секретируемые ферменты и белки, на белки, принимающие участие в процессах размножения, и на структурные белки (табл. 51.4). Этн эффекты регистрируются во многих органах и тканях и у многих видов.
Регуляция транскрипции специфических мРНК под действием инсулина в настоящее время не вызывает сомнений. Этот путь модуляции ферментативной активности по важности не уступает механизму фосфорилированиядефосфорилирования. Именно влиянием инсулина на транскрипцию генов, вероятно, объясняется его роль в эмбриогенезе, дифференцировке, а также росте и делении клеток. Таблица 51.4. Белки, информационные РНК которых регулируются инсулином Виутраклеточиые ферменты Тнрозин-аминотрансфераза " Фосфоенолпнруват-карбоксикиназа " Синтаза жирных кислот Пнруваткнназа Глиперол-3-фосфат-дегидрогеназа " Глиперальдегид-1-дегидрогеназа и Глюкокиназа Секретаруемые белки и ферменты Альбумин н Амилаза а;Глобулин Гормон роста и Белки, участвуиипае в процессии разм|кнкения Овальбумин " Казеин" Структурные белки б-Кристаллин Другие белки В печени (р33 и т и.) В жировой ткани В серлечной мышце В скелетных мышцах о Инсулин регулирует скорость траисхрнппии соответствуюннсч генов.
Гормоны поджелудочной железы 263 Патофизнологни Прн недостаточности инсулина илн устойчивости к его действию развивается сахарный диабет. Примерно у 90% больных диабетом наблюдается инсулин-независимый сахарный диабет 11 типа (ИНЗСД). Для таких больных характерны ожирение, повышенное содержание в плазме инсулина н снижение количества инсулиновых рецепторов. У остальных !0% больных наблюдается диабет типа 1, т.е инсулин- зависимый сахарный диабет 1 типа (ИЗСД). Рассмотренные выше метаболические нарушения более типичны именно для диабета типа 1. Ряд редких состояний иллюстрирует важные особенности действия инсулина.
У некоторых людей образуются антитела к рецепторам инсулина. Эти антитела предотвращают связывание инсулина с рецептором, и в результате у таких лиц развивается синдром тяжелой инсулинорезистентности (см. табл. 43.2). При опухолях из В-клеток возникает гиперинсулинемия и синдром, характеризунзщийся тяжелой гипогликемней. О важной роли инсулина (или, возможно, ИФР-1 илн ИФР-2) для органогенеза свидетельствуют редкие случаи карликовости.
Этот синдром характеризуется низким весом при рождении, малой мышечной массой, малым количеством подкожного жира, очень мелкими чертами лица, инсулинорезистентностью со значительным повышением содержания биологически активного инсулина в плазме н ранней смертью.
У некоторых таких больных либо совсем отсутствовали рецепторы инсулина, либо они были дефектными. ИНСУЛИНОПОДОБНЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА Инсулнноподобные факторы роста (ИФР-1 и ИФР-2) не относятся к панкреатнческим гормонам, но тем не менее близки к инсулину по структуре и функции. Влияние инсулина на рост н репликацию клеток трудно отделить от аналогичных эффектов со стороны ИФР-1 и ИФР-2. Действительно, инсулин и инсулиноподобные факторы роста могут взаимодействовать в этом процессе. О структурном сходстве этих белков уже говорилось (см. также рис.
51.8). Более детальное сравнение проведено в табл. 51.5. ИФР-1 и ИФР-2 представляют собой одноцепочечные полипептиды, состоящие из 70 и 67 аминокислот соответственно. Степень гомологии между двумя этими гормонами достигает 62%, причем 50% аминокислотных остатков в каждом нз них идентичны таковым в инсулине. Молекулы этих факторов роста имеют разные антигенные участки и поразному регулируются (табл. 51.5).
Инсулин оказывает более сильное влияние на метаболизм, чем инсулнноподобные факторы роста, однако последние сильнее стимулируют рост клеток. Каждый из этих гормонов имеет свой специфический рецептор. Ре- Таблица 51.5. Сравнение инсулина и инсулиноподобных факторов роста ИФР-1 ИФР-2 (соматоме- (активность, лин С) стамуелрующая размвожеяяе, АСР) 70 67 Число амино- кислотных остатков Источник В-клеткн подже- лудочной железы Глюкоза Различные ткани Регулирующие факторы Неизвестны В пределах нг/мл Есть О,З вЂ” 2 нг1мл Нет Рост ске- лета и хрящевой ткани Регуляция метабо- лизма цептор ИФР-1, подобно рецептору инсулина, представляет собой гетеродимер с субъединичной структурой а;11, и обладает тирозинкнназной активностью.
Рецептор ИФР-2 состоит из одной полнпептндной цепи с мол. массой 260000 и лишен тирозинкиназной активности. Эти гормоны способны в какой-то степени перекресгно связываться с рецепторами, чем, возможно, Рис. 51.13. Амннокислотная последовательность глюкагона. (Й.ергск!псег1, ичтп репщааюп, !тот Ка1кнпй В.О. (ед,), Ваяс апт! С11п1са1 Рйаппасо1ойу, Згй ед., Арр!е1оп апб 1.апйе. 1987.) Содержание в плазме Связывающий белок в плазме Основная фи- зиологическая роль Печень и дру- гие ткани Гормон роста, питание В преде- лах нг1мл Есть Неизвестна, возможно, играет роль в процессе эмбриона- льного развития Глава 51 Рецептор ИИЧ Иар-2 Гормон инсулин Незначитель- ное Умеренное Высокое Высокое Низкое Инсулин ИФР-1 ИФР-2 Умеренное Высокое Незначительное Низкое Регуляция секреции ГЛЮКАГОН Химические свойства Таблица Я.Ь.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
