Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 92
Текст из файла (страница 92)
Связывание инсулина, ИФР-1 и ИФР-2 с раз- личными рецепторами и объясняется присущая им смешанная биологическая активность (табл. 51.6). Как правило, способность этих гормонов стимулировать рост наиболее всего коррелирует с их сродством к рецепторам ИФР-1 и ИФР-2. Первые появившиеся в продаже препараты инсулина обладали следующей особенностью: у принимавших их больных содержание глюкозы в плазме сначала повышалось и лишь потом снижалось. Этот факт объясняется наличием в препарате примеси другого пептида — глюка гона, второго гормона островковых клеток поджелудочной железы. Глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид (мол. масса 3485)„состоящий из 29 аминокислотных остатков (рис. 51.18). В молекуле глюкагона нет дисульфидных связей, поскольку в ней нет остатков цистеина.
По некоторым иммунологическим и физиологическим свойствам глюкагон аналогичен эн теро глюка гон у — пептиду, экстрагированному из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Кроме того, 14 из 27 аминокислотных остатков глюкагона иденгичны таковым в молекуле секретина (табл.
52.5). Биосинтез и метаболизм Основным местом синтеза глюкагона служат А-клетки островкового аппарата поджелудочной железы. Однако довольно большие количества этого гормона могут вырабатываться и в других местах желудочно-кишечного тракта. Глюкагон синтезируется в виде значительно более крупного предшественника — проглюкагона (мол. масса около 9000). Обнаружены и более крупные молекулы, однако не ясно, являются ли они предшественниками глюкагона нли близкородственными пептидами. Лишь 30— 40% иммунореактивного «глюкагона» в плазме приходится на долю панкреатического глюкагона.
Остальная часть — это более крупные молекулы, лишенные биологической активности. В плазме глнжагон находится в свободной фор- мс. Поскольку он не связывается с транспортным белком, период его полужизни мал (около 5 мин). Инактивация этого гормона происходит в печени под действием фермента, который, расщепляя связь между Бег-2 и б!п-З, удаляет с )ч'-конца две аминокислоты. Печень — первый барьер на пути секретируемого глюкагона, и, поскольку она быстро инактивирует этот гормон„содержание его в крови воротной вены гораздо выше, чем в периферической крови.
Секреция глюкагона подавляется глюкозой— эффект, подчеркивающий противоположную метаболическую роль глюкагона и инсулина. Подавляет ли глюкоза секрецию глюкагона непосредственно или ее ннгибирующий эффект опосредуется действием инсулина или ИФР-1, не ясно, поскольку оба последних гормона подавляет высвобождение глюкагона. На его секрецию влияют и многие другие соединения, включая аминокислоты, жирные кислоты и кетоновые тела, гормоны желудочно-кишечного тракта и нейромедиаторы. Физиологические эффекты Эффекты глюкагона, как правило, противоположны эффектам инсулина. Если инсулин способствует запасанию энергии„стимулируя гликогенез, липогенез и синтез белка, то глюкагон, стимулируя гликогенолиз и липолиз, вызывает быструю мобилизацию источников потенциальной энергии с образованием глюкозы и жирных кислот соответственно.
Глюкагон — наиболее активный стимулятор глюконеогенеза; кроме того, он обладает и кетогенным действием. Печень — основная мишень глюкагона. Связываясь со своими рецепторами на плазматической мембране гепатоцитов, глюкагон активирует аденилатциклазу. Генерируемый при этом сАМР в свою очередь активирует фосфорилазу, которая ускоряет распад гликогена, а одновременное ннгибирование гликогенсинтазы тормозит образование последнего (см.
гл. 44). Для этого эффекта характерна и гормональная, и тканевая специфичность: глюкагон не влияет на гликогенолиз в мышце, а адреналин активен и в мышцах, и в печени. Повышенное содержание сАМР индуцирует ряд ферментов глюконеогенеза, стимулируя превращение аминокислот в глюкозу. Главная роль среди этих ферментов принадлежит ФЕПКК. Глюкагон опосредованно через сАМР повышает скорость транскрипции гена ФЕПКК, стимулируя тем самым синтез больших количеств ФЕПКК. Этот эффект противоположен действию инсулина, который подавляет транскрипцию гена ФЕПКК. Другие примеры приведены в табл.
51.7. Суммарный эффект глю- 265 Горзго>гы подаггелудочггпй же гегы Тгр 1.ув Тьг Ргге Тпг бег Сув А~а б!у Сув 1.ув Авп Рпе Рпе 14 Рис. 51 19. Аминокислотная последовательность соматостатина. (Вергог$цсег$, уг11Ь регппвьоо, Ггот Катет Ю. Н.„Яа1Ьег Р. К., ЕогвЬаш Р. Н.
Рапсгеа6с Ьогтопев апг( ГйаЬегев гпе1!Ьцв. 1п: Ваяс апг! С1!и!са! Епг)осппо1о8у, 2пг5 е6. (Згеепврап Е.8., РогвЬат Р. Н. (ег!!1огв). Арр!егоп апг) ) ап8е. 1986.) Таблица 51.7. Ферменты, инду цируемые илн репрессируемые инсулином или глюкагоном. (81!861!у мог(1Ггег! апг) гергог)исег), «чгЬ регппвяоп Ггот Кагал 3. Н., ЯаЫег Р. К., РогвЬат Р. Н.
Рапсгеа6с Ьоппопев апб 6!аЬе1ев те!Гггцв. 1п: Вав!с апд С1!п)са1 Епг!осппо!о8у, 2пй ег(., Огеепврап Р.8., РогвЬагп Р.Н. (еЖ), Арр1егоп а. 1.апяе, 1986.) ПАНКРЕАТИЧЕСКИЙ ПОЛИПЕПТИД Панкреатический полипептид (ПП), образованный Зб аминокислотами (мол. масса около 4200),—- недавно обнаруженный продукт Г-клеток поджелудочной железы. У человека его секрецию стимулируют богатая белками пиша, голод, физическая нагрузка и острая гипогликемия. Соматостатин и внутривенно введенная глюкоза снижают его секрецию.
Функция панкреатического полипетида неизвестна. Весьма вероятно, что он влияет на содержание гликогена в печени и на желудочно-кишечную секрецию. СОМ АТОСТАТИН Соматостатин был назван так потому, что впервые был выделен из гипоталамуса как фактор, подавляющий секрецию гормона роста. Соматостатин — циклический пептид, синтезируемый в виде большого прогормона (мол. масса около 11 500) в Г)- клетках островков поджелудочной железы. Скорость транскрипции гена просоматостатина значительно повышается под действием сАМР. Прогормон вначале превращается в 28-членный пептид и в конце ЛИТЕРАТУРА Ейапге Я.Е., ЕВгв Я.М., Вгогпег 1К И'. Рогсше рго!пвп11п: СЬагасгег)гаг!оп апг) апппо ас)г) всг!пенсе, Яс!енсе, 1968, 161„165. Ссйеп Р.
ТЬе го!е оГ рго1егп рЬоврЬогу)а6оп !и пеига1 апд Ьогпюпа) сон!го! оГ сейм)аг асбуг1у, Ха!иге, 1982, 296, 613. Ферменты, индуцируемые высоким отношением инсулингглюкагон и репрессируемые низким отношением инсулин:глюкагон Глюкокиназа Цитрат-расщспляющий фермент Лцил-СоА-карбоксилаза ОМ Г-СоЛ-редуктаза Пируваткиназа б-Фосфофрукто-1-киназа 6-Фосфофрук.го-2-киназа (фруктозо-2,6-бисфосфатаза) Ферменты, иидуцируемые низким соотношением инсулин:глюкагон и репрессируемые высоким отношением инсулин:глюкагон Глюк озо-б-фосфатаза Фосфоенолпируват-карбоксикиназа (ФЕПКК) Фруктозо-1,б-бнсфосфа таза кагана в печени сводится к повышенному образованию глюкозы. Поскольку большая ее часть покидает печень, концентрация глюкозы в крови под влиянием глюкагона повышается.
Глюкагон — мощный липолитический агент. Повышая содержание сАМР в адипоцитах, он активирует гормон-чувствительную липазу. Образующиеся при этом в большом количестве жирные кислоты могут использоваться в качестве источников энергии или превращаться в кетоновые тела (ацетоацетат и )5-гидроксимасляная кислота). Это важный аспект метаболизма при диабете, поскольку при инсулиновой недостаточности содержание глюкагона всегда повышено. концов в молекулу с мол. массой 1640.
содержащую 14 аминокислотных остатков (рис. 51.19). Биологической активностью обладают все формы гормона. Помимо гипоталамуса и островков поджелудочной железы соматостатин обнаружен и во многих тканях желудочно-кишечного тракта, где он, повидимому, регулирует множество функций, а также в различных участках центральной нервной системы (там он может играть роль нейромедиатора). Соматостатин подавляет секрецию других гормонов островковых клеток, действуя паракринным путем. В фармакологических количествах он значительно уменьшает кетоз, сопровождающий инсулиновую недостаточность.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
