Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 34
Текст из файла (страница 34)
Эти процессы должны быть скоординированы и отвечать на изменения во внешней среде (например, на поступление питательных веществ или их удаление), а также на периодически происходящие виутриклеточные события (например, репликацию ДНК). До недавнего времени детали регуляции на молекулярном уровне изучались только на бактериях; у этих организ- ' Легко обратимая реакция характеризуется малым по ваболютной величине Ь Ь. Реакции с большим отрицательным Ь б для большинства биохимических систем могут считаться практически необратимыми. ' При этом, однако, наблюдаются кратковременные колебания концентраций метвболитов и содержания ферментов, которые имеют важное физиологическое значение. и ееь~ вециетеа Рве.
10.1. Схематическое представление клетки в стацио- нарном состоянии. мов отсутствуют сложные системы гормонального и нервного контроля и молекулярные процессы можно исследовать генетическими методами. Однако сейчас мы имеем возможность всесторонне изучать механизмы регуляции на молекулярном уровне и в животных клетках. Для изучения заболеваний, связанных с нарушениями метаболизма, и для разработки методов их лечения совершенно необходимо иметь представление о регуляторных процессах, осуществляющихся в клетках человека.
В то же время регуляция на молекулярном уровне многих метаболических процессов у млекопитаннцих изучена недостаточно. Ясно, что регуляция метаболизма у млекопитающих существенно отличается от внешне сходных процессов у бактерий. Тем не менее мы все же рассмотрим эти вопросы именно для бактерий, поскольку это позволит нам охарактеризовать общие принципы регуляции, которые сохраняют свое значение и при изучении процессов регуляции у человека. Способы регуляции работы ферментов Поток углерода, «проходящий» через ту или иную ферментативную реакцию, можно регулировать, изменяя следующие параметры: 1) абсолютное количество присутствующего фермента; 2) пул реагентов (помимо фермента); 3) каталнтическую эффективность фермента.
Большинство форм жизни использует все три типа регуляции. РЕГУЛЯЦИЯ КОЛИЧЕСТВА ФЕРМЕНТА ПУТЕМ РЕГУЛЯЦИИ СКОРОСТИ ЕГО СИНТЕЗА И РАСПАДА Общие принципы Абсолютное количество фермента в клетке определяется скоростями его синтеза (Й,) и распада (/с,„„) (рис. 10.2). Соответственно количество фермента увеличивается либо в результате повышения скорости его синтеза (увеличением Й ), либо снижения скорости распада (уменьшением Рс ), либо обоими способами сразу. Подобным же образом ко- Гливи Ю Фврмент синт Аминокислоты рис. 102. Количество фермента определяется балансом процессов его синтеза и распада.
личество фермента уменьшается в результате либо уменьшения ~с, „„либо увеличения й„„.., либо и тем и другим путем. В клетках человека может происходить изменение и 1с, и /с,„. У всех живых организмов синтез ферментов (и всех других белков) из аминокислот и распад фермента (белка) на аминокислоты представляют собой разные процессы, которые катали зируются совершенно разными наборами ферментов. В этих условиях легко осуществляется независимая регуляция скорости синтеза фермента и скорости его распада.
Синтез ферментов детермянируется информацией, содержащейся в ДНК Первичная структура фермента, как н любого другого белю, определяется той информацией, которая записана в информационной (матричной) РНК (мРНК) и считывается с помощью трехбуквенного (триплетного) кода. Нуклеотидная последовательность мРНК в свою очередь определяется комплементарной последовательностью оснований ДНК- матрицы, т.е. соответствующего гена (см. гл. 38 и 40). В результате мутаций нуклеотидная последовательность ДНК может измениться, и будут синтезироваться белки с измененной первичной структурой. Если новая аминокислота сильно отличается по своим свойствам от исходной, изменения могут охватить высокие уровни структурной организации и может произойти частичная или полная утрата каталитической активности (впрочем„в редких случаях наблюдается, напротив, ее повышение).
Мутации в различных генетических локусах могут приводить к нарушению синтеза самых разных ферментов и тем самым к развитию многих генетических заболеваний. Индукция ферментов Клетки могут синтезировать специфические ферменты в ответ на присутствие специфических низко- молекулярных индукторов. Индукцию ферментов можно проиллюстрировать на следующем примере. 'Клетки Езс6епс1иа сой, выращенные на глюкозе, не способны сбраживать лактозу из-за отсутствия фермента р-галактозидазы, гидролизующей лактозу, ко- торая распадается на глюкозу и галактозу.
Если в питательную среду добавить лактозу или некоторые другие р-галактозиды, то индуцируется синтез р-галактозидазы, и культура клеток'обретает способность сбраживать лактозу. Индуктор (лактоза) является субстратом индуцируемого белка (р-галактозидазы). Многие индукторы одновременно служат субстратами ферментов, которые они индуцируют, однако в роли индукторов могут выступать и соединения, структурно сходные с субстратом, но сами не являющиеся субстратами.
И наоборот„соединение может быть субстратом, но не являться индуктором. Нередко какое-либо соединение индуцирует сразу несколько ферментов данного катаболического пути. В этих случаях говорят, что структурные гены, кодирующие группу катаболических ферментов, составляют оиероя, и все ферменты, кодируемые генами оперона, индуцнруются единственным индуктором (координированная ии« дукиия). Способность регулировать синтез ферментов с помощью того или иного питательного вещества позволяет бактерии использовать это питательное вещество с максимальным для себя преимуществом; в то же время «ненужныеи ферменты бактерия не синтезирует.
Ферменты, концентрация которых в клетке не зависит от добавления индукторов, называются конститутивными. Данный фермент мо'кет быть конститутивным для одного штамма, индуцируемым для другого и вообще отсутствовать в третьем. Обычно клетки содержат небольшое, но измеримое количество соответствующего фермента даже в отсутствие индуктора. Это — базовый уровень. Величина отклика данного организма на введение индуктора определяется генетически (см. гл. 41).
При индукции различных штаммов может наблюдаться повышение содержания фермента, варьирующее оъ двукратного до тысячекратного. Таким образом, содержащаяся в клетке наследственная генетическая информация определяет и характер, и величину реакции на введение индуктора. Следовательно, понятия «конститутивныйв и «индуцируемый» относительны: они характеризуют лишь крайние точки всего спектра возможных реакций. Индукция ферментов наблюдается и у зукариот. Примерами индуцируемых ферментов у млекопитающих являются триптофанпирролаза, треониндегидраза, тир озин-а-оксоглутарат- — тра псам и паза, инвертаза, ферменты цикла мочевины, НМОСоА-редуктаза и цитохром Р-450.
Репрессия и дереярессня ферментов Бактерии, способные синтезировать определенный метаболит, при наличии этого метаболита в среде могут приостановить его синтез в результате репрессии. В этом случае небольшая молекула, на- Фсрментас регуляция активности КЦ пример пурин или аминокислота, действуя как корепрессор, блокирует синтез ферментов, участвующих в биосинтезе самого корепрессора. Например, добавление гистидина в среду„на которой растет бактерия БаЬпопейа 1~рййпип(ит, подавляет (репрессирует) синтез всех ферментов биосинтеза гистидина; добавление в среду лейцина репрессирует синтез первых трех ферментов, которые участвуют исключительно в биосинтезе лейцина.
В обоих случаях гены ферментов, ответственных за биосинтез данного метаболита, образуют оперои: добавление в среду конечного продукта биосинтеза, гистидина или лейцина, вызывает координированную репрессию. Координированная репрессия наблюдается не для всех путей биосинтеза. После удаления из среды корепрессора или же при истощении его запасов биосинтез соответствующих ферментов возобновляется. Это явление называют дерепресспей. Дерепрессия может быть координированной и некоординированной.
Приведенные выше примеры иллюстрируют репрессию конечным продуктом по принципу обратной связи, характерную для процессов биосинтеза в бактериях. Сходное явление — катаболитная репрессия — состоит в том, что одно из промежуточных соединений в цепочке катаболических ферментативных реакций репрессирует синтез катаболических ферментов. Оно было впервые обнаружено при изучении культуры Е. сой, растущей на среде, которая содержит в качестве источника углерода не глюкозу, а другое соединение (Х).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
