Biokhimia_T2_Strayer_L_1984 (1123303), страница 72
Текст из файла (страница 72)
В возрасте 2 — 3 лет больные дети начинают кусать свои пальцы и губы. Стремление к повреждению своего тела настолько опасно, что приходится защишать таких больных от самих себя, завязы- вая им, например, руки марлевыми повязками. Кроме того, они проявляют повышенную агрессивность по отношению к другим людям, страдают умственной отсталостью и судорогами. Повьпценная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови вызывает образование камней уже в первые ~оды жизни, а через несколько лет появляются симптомы подагры.
Болезнь наследуется как сцепленный с полом рецессивный признак. Биохимическое следствие практически полного отсутствия гипоксантин-гуанин— фосфорибозилтрансферазы — повышенное обрдэовииие мочевой кислаглы и повышенная концентрация ФРПФ. Кроме того, сушественно увеличивается скорость биосннтеза пуринов г1е поко. Связь между отсутствием трансферазы и странными неврологическими симптомами остается загадкой.
Возможно, мозг в очень большой степени зависит от синтеза 1МР и ОМР из готовых остатков. В норме активность гипоксантин-гуанин — фосфорибозилтрансферазы в мозгу выше, чем в любой другой ткани. В то же время активность амидотрансферазы, катализируюшей решающую реакцию биосинтеза Йе поко, напротив, в мозгу сравнительно низка.
Аллопуринол эффективно снижает синтез мочевой кислоты при синдроме Леша — Нихана. Однако на скорость синтеза пуринов де поко он не действует и не в состоянии подавить неврологические симптомы заболевания. В организме больных синдромом Леша — Нихана аллопуринол не превращается в рибонуклеотил, так как у них нет гипоксантин-гуанин --фосфорибозилтрансферазы.
Поэтому введение аллопуринола не снижает концентрации ФРПФ у таких больных, и синтез пуринов 0е поко не подавляется. Биохимический механизм синлрома Леша — Нихана показывает, что путь синтеза 1МР и ОМР из готовых остатков — не роскошь. Очевидно, он играет какую-то чрезвычайно важную, пока еше не совсем понятную роль. Кроме того, остается еше вьшснить взаимосвязь между путями синтеза пуринов Йе поко и из готовых остатков. Наконец, синдром Леша- Нихана показывает, что аномальное поведение, такое, как повреждение собственного тела и крайняя агрессивность, могут быть обусловлены отсутствием всего лишь одного- единственного фермента.
Это открытие было важным вкладом в последующее развитие психиатрии. Заключение В сборке пуринового кольца участвуют различные предшественники: глутамин, глиции, аспартат. метенилтетрагидрофолят, 1ч1е-формилтетрагидрофолят и СО,.
Решающий этап синтеза пуриннуклеотилов г1е поко — образование 5-фосфорибозиламина из ФРПФ и глутамина. В процессе сборки пурииовое кольцо прикрепляется к рибозофосфату. В результате присоединения глицина, формилнрования, аминирования и замыкания кольца образуется 5-аминоимидаэолрибонуклеотид. Этот промежуточный продукт содержит полное пятичленное кольцо пуринового скелета.
После присоединения СОь атома азота аспартата и формильной группы и замыкания кольца образуется пуриннуклеотид инозинат (1МР). АМР и ОМР образуются из 1МР. Пуринрибонуклеотиды могут также сннтезироваться из готовых остатков; при этом синтезированное ранее основание вступает в реакцию нспосрелственно с ФРПФ. Ингибирование 5-фосфорибозил-1-пирофосфат -синтетазы конечным продуктом и глутамин: фосфорибозил— амидотрансферазы пуриннуклеотидами играет важную роль в регуляции их биосинтеза. Пиримидиновое кольцо вначале собирается и лишь затем присоединяется к рибозофосфату с образованием пиримидиннуклеотида. в отличие от последовательности событий при синтезе пуриннуклеотидов бе поко. Донором рибозофосфатного остатка и в этом случае служит ФРПФ.
Синтез пиримидинового кольца начинается с образования карбамоиласпартата из карбамоилфосфата и аспартата. Эту реакцию катализирует аспартат-транскарбамоилаза. В результате реакций дегидратирования, циклизапии и окисления возникает оротат. Он реагирует с ФРПФ, образуя оротидилат. Декарбоксилирование этого пиримидиннуклеотида дает 13МР. Затем при аминировании 13ТР образуется СТР. Биосинтез пиримидинов в клетке Е.еи!! регулируется путем ингибирования конечным продуктом аспартаз -транскарбамаилазыфермента, катализируюшего решакицнй этап. СТР ингибирует фермент, а АТР его стимулирует.
Аспартат-транскарбамоилаза состоит из регулярной и каталитической субъелиниц, которые можно разделить. 22. Биосинтез нуклеатидав В клетках млекопитающих все три фермента, катализирующие первые три реакции биосинтеза пиримидинов„ содержатся в виде единой полипептидной цепи. Предшественники ДНК -дезоксирибонуклеотиды образуются путем восстановления рибонуклеозиддифосфатов. Эти превращения катализирует рибонуклеотид-редуктаза. В каталитических центрах этого фермента тиоредоксин и глутаредоксин переносят электроны с ХАПРН на сульфгидрильные группы. дТМР образуется пу- тем метилирования с)1)МР. Донор одноуглеролного фрагмента и электронов в этой реакции- )Чз, )ч(то-метилентетрагидрофолят, который превращается в лигидрофолят.
Тетрагидрофолят в свою очередь ре~енерируется путем восстановления дигидрофолята. Дигидрофолят-редуктаза, катализируюшая эту реакцию, ингибируется аналогами фолата, например аминоптерином или аметоптерином (метотрексатом). Этн соединения используются как противоопухолевые препараты. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА тгапьсагЬату)аье Ггот Ею) гпгыа сой, Сигг. Тор Сен Кеки1., 2, 275 — 325. дасомол 6. Я., 5гаы 6.
Я., 1973. Аьраггаге !гапьсагЬатуГаясь. !п: Воуег Р О (сд),ТЬеЕптуптеь(згд ей), чо!. 9, рр. 225 308, Асадепис Ргея. Молото Н.1., Сгаяйо д АЕ., Гарь сатй И' Н.. 1978 ТЬгеечнптепьюпа) янис!игах оГ трапаге сагЬатоупгапьГегаье Ггогп Ечгйгпгыа глй алд оГ 1ы готр1ек лпд сулйлг гпрйоьрйаге, Ргог. На!.
Асад. 5с!., 75, 5276 — 5280 Неля)гу Р., 5сйасйтал Н.К., 1979. Сопипипкагюп По!несо Жьяпи1зг шЬип!т гп аьрапаш яапьсагЬатоу1аье. е1Гес! оГ ГпЬгЬдог апд асьчагог оп ГЬе сопГоппайоп Ы йе сага)у!я ро)урергЫе сЬать, Ргос. На! Асад. 5с(., 76, 3732-3736. Рибонуклеозиддифосфат-редуктпза Тйе)алде 1...
Яг!сйагд Р., 1979. Кедисйоп оГ пЬопос1еопдеь, Апп. Кеч ВьосЬепг., 48, 133-158 Но)ядгел А., 5одггрггд В 6., Еаылд Н, йгалдел С.-1... 1975. ТЪгееднпепьюпа) ягисгиге оГ Еьсйепсйга тай йтгедохт-5, го 2,8 А геьо)ипол, Ргог. Наг. Асад. 5сх. 72, 2305 2309. Но1тдгел А., 1976 Нудгобеп долог ьуяет Гог Еьсйег)сйга гой пЬопис)еоьЫе-гйрЬоьрЬа!е гадис!ам дерепдеп! «роп 8)шайюпе, Ргос. Маг Асад. 5я., 73, 2275-2279. (Открытие новой глутаредоксиновой системы лля восстановления рибонуклеотидрелуктазы.) Другие ферменты Со!стал Р.Р., 5ип)г О.Р., 5гагй 6.Я, 1977. Рипбсабоп Ггот Ьатяег се1Н оГ Часть 111. Биосинтез предшественников макромелекул Книги и обзоры Коглйегд А., 1980 ОНА КерЬсьиоп, Ргеепгап.
(В гл. 2 прекрасно изложен биосинтез предшественников ДНК.) Нелдггьол А Р., Рагязол А. Я. Р., 1973. Нис(со!где МегаЬойяп: Ап 1пяодиспоп, Асадепис Ргся Ей!оп К., Ргггьгтолз О И'. (едь.), 1977. Риппе апд Руггт)д(пе МетаЬойяп, ШЬа Еоипдайоп йутроьшт, 48 й)ангу Я. 1... 1969. ТЬе ВюсЬепймгу о1 Ройс Аск1 апд Ке)а!ей Ргенйпез, Хоггй-нойапд.
И'айй С., 1979. Епгутаис Реасйоп МесЬапшпь. Ргеяпап. (Четко и ясно описаны некоторые важные механизмы реакиий биосинтеза иуклеотилов. См. в гл. 5 обсуждение трансам. иназ. Гл. 13 посвящена ксантиноксидазе, гл. 25- переносу олноуглеродных фрагментов.) Кейсу И'.Н., и'етгг !.М.(едь.), 1978. Опс АсЫ, йргьпбег-Уст)аб. (Сборник важных обзоров по биохимии и физиологии мочевой кислоты, подагре и мстаболизму пуриг па.) долез М Е, !980 Руппийпе пис)еогЫе Ь|оьупгйеяь гп апппан. делез.
епгутеь апд геди)а)юп оГ 1)МР Ь)оьупйея °, Апп. Кеч ВюсЬет., 49, 253-279. Аспартат-трвискарбамонлаза Катгояпг Е. !'., Рачка-Саиди 52 С., 1.гряотй И'.Н., 1980. Е.той азрапаге ггапзсагьату)ше. Рая Н: 51гистге апд айоьгепс )и!стас!гааз, Тгепдь ВюсЬегп. 5сь., 5, 150-153. 6егйагг 2. С,, 1970. А йьсияюп оГ тЬе геки!а1оту ргорепгеь о( аьраг!аге йе ти1иГипспопа) ргоетп йа! (п)пагеь де почо купгЬеяь оГ руппийпе пис!еогЫеь, 3.
Вю1. СЬегп., 252, 6379-6385. Родо1оп) А. 1., дг., 5алй О. !г., 1977 ТЬе сага!унс тесьапып оГ ГЬутЫу!аге зуп)Ьтазе, Вюогк. СЬспт., 1, 277 — 311. Магйгяг О. А., Анен Я. А., Во! л,(. Т., Ргггт 5. Т., Нат(т Я., Хиолд Н., Кгаш /, И'ййали М., Рое М., Ноодяегл К ., 1977. ОйудгоГо1ат гед истаяв: х-гау мгисшге оГ йе Ьгпагу сопгр1ех пгй тегЬоггекаш, 5сьепсе, 197, 452-455. Вглйоо)г 5 У,!980. Оп ГЬе тесЬапшп о1 ас1юп о1 1о(аге- апд Ьюр!еппгечигппк ептутт, Апп. Кеч. ВюсЬет., 49, 227-251 В(о~илеивьге овтбки метаболизма Гйаийиг) А В., Игулдаагдел А В„дгедпсйзол О.5,(едз.),1978.ТЬете1аЬо1я Ваьи о( ГпЬепгед Ояеаьез (41Ь ед.), Мсогая-НГП.
(Статьи по врожденным ошибкам пуринового и пиримидинового метаболизма превос«одиы. См. статьи. аосвяшенные подагре и синдрому Леша-Нихана 1)дуибаагдеп 1. В., Квасу рд. В.), оротовой аиидурин (Кейсу уд. Н., ПпшЬЕ Н.) и «сантииурии ((Нупбаагдсп 1. В.). 5гедя!Ня ЛЕ., 1980. 1пг Вниду Р.К., апд КоьепЬегй КЕ. (едь.), МегаЬойс Сошго) апд Гиьеаье (81Ь ед.), рр.
177-937. Еаипдегь (Замечательный обзор работ о нарушениях пуринового и пиримилинового метаболизма.) Вопросы и задачи 1. Напишите сбалансированное уравнение синтеза ФРПФ из глюкозы через окислительную ветвь пенто- зофосфатного пути. 2. Напишите сбалансированное уравнение синтеза оротата из глутамина, СОх и аспартата. 3. Какое соединение выступает в качестве активированного предшественника при синтезе следующих соединений: а) фосфорибозиламина, б) карбамоиласпартата, в) оротидилата (из оротата), г) рибонуклеотида никотиновой кислоты, д) фосфорибознлантранилата? 4.
Амидотрансферазы ингибируются аналогом глутамина ан- тибиотиком азасерииом (О-диазоацетил-1.- серии): -н=й=сн — с — о — сн,-сн-соо- 1 ! о ин, Азаеаряя Какие промежуточные соединения бносинтеза пуринов будут накапливаться в клетках, обработанных азасерином? 5. Напишите сбалансированное уравнение синтеза г)ТМР нз г)() МР, сопряженное с превращением серина в глицин. 6. Рост бактерий ингибируется сульфаниламидами и другими родственными сульфопрепаратами. Одновременно накапливается рибонуклеотид 5-аминоимидазол-4-карбоксамида. Это ингибирование можно обратить путем добавления и-аминобензоата: Н1и 1 ) зорин~ Суаьфаняаааяя Предложите механизм ингибируюшего действия сульфаниламида.
7. Назовите основные биосинтетнческие реакции, в которых участвует ФРПФ. 8. Карбамоилфосфат-синтаза Е.со- 8 состоит из малой субъединицы (40 кДа) и большой субъединнцы (130 кДа). Очищенная малая субъединица обладает глутаминазной активностью, а очищенная большая субъединица может синтезировать карбамоилфосфат из ЫНз, но не из глутамина. Кроме того, выделенная малая субъединица в присутствии бикарбоната проявляет АТРазную активность. Исходя из активностей, которыми обладают выделенные субъединицы.
предложите вероятный механизм реакции, катализируемой интактным ферментом. Дополнительные вопросы смл 11гооб %. В., %Жоп з. Н., ВепЬож (1. М., Ноог) 1.. Е., ВюсЬепизггу, А РгоЫепь АрргоасЬ, Веп)аш1п, 1974, сЬ. 15. ГЛАВА 23 Интеграция метаболизма Каким образом координируется сложная сеть метаболических реакций, чтобы она удовлетворяла потребностям целого организма? В этой главе мы познакомимся с некоторыми основополагающими принципами интез рации метаболизма у млекопитающих. Мы начнем с того. что вкратце подытожим стратегию метаболизма и основные механизмы его регуляции.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
