Главная » Просмотр файлов » Biokhimia_T2_Strayer_L_1984

Biokhimia_T2_Strayer_L_1984 (1123303), страница 70

Файл №1123303 Biokhimia_T2_Strayer_L_1984 (Л. Страйер - Биохимия в 3-х томах) 70 страницаBiokhimia_T2_Strayer_L_1984 (1123303) страница 702019-05-10СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 70)

Однако было обнаружено, что мутант Е.со11 полностью лишенный тиоредоксина, синтезирует дезоксирибонуклеотиды. Это неожиданное открытие привело к выделению второй системы переносчиков. Оказалось, что донор электронов у этого мутанта †цистеинсодержащ трипептид глутатион. Как говорилось выше (разд. 15.12), гл утатион-редуктаза катализируег восстановление окисленного глутатиона (дисульфидной формы) за счет )т)А1)РН. Кроме того, для переноса восстановительной способности глутатиона на рибонуклеотид-редуктазу нужен еще один белок глутаредоксин (рис. 22.20), Соотношение активностей тиоредоксиновой и глутаредоксиновой систем в восстановлении рибонуклеотидов в нормальных клетках пока неизвестно.

Восстановление рибонуклеотиддифосфатов тонко регулируется аллостерическими взаимодействиями. Субъединица В1 рибо- Часть Н1. Биосинтез предшественников мвкромолекул нуклеотид-редуктазы содержит два типа аллостерических участков: один из них регулирует общую активность фермента, другой — субстратную специфичность. Общая каталитическая активность рибоиуклеотил-редуктазы снижается при связывании т)АТР, который сигнализирует об изобилии дезоксирибонуклеотидов. Это ингибирование по механизму обратной связи обращается при связывании АТР.

Связывание дАТР или АТР с унес~кати, регулирующими субстратную специфичность, увеличивает восстановление пиримидиннуклеотилов 1ЛЗР и СЕ)Р. Восстановление ООР стимулируется связыванием дТТР, который также ингибирует восстановление пиримидиннуклеотидов. Последующее увеличение концентрации т(ОТР приводит к стимуляции восстановления АОР. Очевидно, рибонуклеотид-редуктаза имеет множество конформационных состояний с различными каталитическими свойствами.

Эта сложная схема регуляции обеспечивает синтез достаточного количества четырех дезоксирибонуклеотидов для синтеза ДНК. 22.1б. Дезокситимндилат образуется путем метнлироваиня дезокснуридилата Урацил не входит в состав ДНК. Вместо него 'ДНК содержит тимин, метилированный аналог урацила. Последний штрих вносится в структуру этого предшественника на уровне дезоксирибонуклеозидмонофосфата: дезоксиуридилат (<ИЗМР] метилируется с образованием дезокситимидилата (дТМР) под действием тимидилат-синтетазы.

Донором метильных групп в этой реакции служит производное тетрагидрофолята, а не В-аденозилметиозин. Метильный углерод происходит из Хь, )т)'о-метилентетрагидрофолята. Обратите внимание, что метильная группа, которая вводится в дезоксиуридилат, находится в более восстановленном состоянии, чем )! с нн сн ! 1! О=С СН Дезскси рибсзс. мснсфесфзт ИПМР О )! нм с — сн О=С СН Дезсксирибозсмснсфссфез бтмР н Нз~ и ° С вЂ” и — С вЂ” СН вЂ” СН вЂ” СОО- 2 з Н язв. яЗ за аезияентетрагиярефоаяз Тимидилзт синтетззз СН .А„ и С Й С СНз СН,— СОО Н Н ! Н Дазиярсфеаез Рис.

22.21. Синтез дТМР из <П)МР. метиленовая группа в этом производном тетрагидрофолята. Откуда же берутся электроны для этой реакции восстановленияу Два электрона переходят из самого остатка тетрагилрофолята в виде гидридиона (Н ), который отщепляется от кольца. Этот водород входит в метильную группу дТМР. Тетрагидрофолят в этой реакции окисляется до дигидрофолята. Таким образом, Нз, )ь)'с-метнлентетрагидрофолят служит и донором электронов, и донором одноуглвродного фрагмента в реакции метилирования (рис.

22.21). Напомним, что перенос одноуглеродного фрагмента происходит на уровне тетрагидрофолята, а не дигидрофолята. Следовательно, тетрагидрофолят обязательно должен регенерироваться. Это происходит под действием дигидрофояят-редуктазы с использованием в качестве восстановителя ХАОРН: Дигидрофолят + ХАВРН + Н Тетрагидрофолят + КАОР'.

22.17. Некоторые противораковые препараты блокируют синтез дезокситимидилата Быстро делящиеся клетки нуждаются в большом количестве дезокситимидилата для синтеза ДНК. Чувствительность этих клеток к ингибированию синтеза с(ТМР используется в химиотерапии рака (рис. 22.22). Обычно в качестве мишеней избирают ферменты тимидилат-синтетазу и дигидрофолят-синтетазу. Фторураци,г (или фтордезоксиурзщин) — широко используемый в клинической практике противораковый препарат. Он превращается )и ч(чо во фтордезоксиуридилат (Г-Ж1МР).

Этот аналог зП)МР необратимо ингибирует тимидилат-синтетазу после того, как он нро~одит в качестве нормального субстрата часть каталитического цикла. Прежде всего сульфгидрильная группа фермента присоединяется к С-б связанного Г-сП)МР. Затем метилентетрагидрофолят присоединяется к С-5 этого промежуточного продукта.

Если в реакции участвует зП)МП, то на следуюгцем этапе гидрид-ион перемещается на метиленовую группу метилентетрагидрофолята, и от С-5 связанного нуклеотида отнимается протон. Но если в реакцию вступает Г-<П)МР, фермент не может отнять Гь и катализ блокируется на стадии образования ковалентного комплекса между Г-сй)МР, метилентетрагидрофолятом и сульфгидрильной группой фермента (рис.

22.23). Синтез с(ТМР можно блокировать так- 22. Биосинтез нуклеотидов н сн, Й сн, О СОО- н / С вЂ” Н вЂ” С вЂ” СНт — СНт — СОО Нтн Строенме аминоьтармна(А Н) н ематоьтеРмна(А СНЗ) дОМР ПТМР Тимидилат сиитетаза Из,(утс-метилен. татрагидрофоьят Дигидрофоллт илогн т н' Глицин Дигидрофоллт-редунтаза Серии Тетрагидрофолят же, подавив регенерйрованне тетрагидрофоллта (рис. 22.22), Аналоги геграгилрофолята, например а.ииноьтврии и а,игталтгрии Сивтотрексат), — мощные конку- Рнс.

22.22. Тимиднлат-синтетаза и дигидрофолят-редуктаза — мишени действия различных препаратов при химиотерапии рака. Фторлезоксиуридилат ннгибирует метилирование Л3МР. Аналоги фолиевой кислоты амнноптерин и аметоптерин (метотрексат) блокируют регенерирование тетрагидрофолята. Часть Ш. Биосинтез 270 предшественников макромолекул рентные ингибиторы дигидрофолят-редуктазы (К, .с (О ' М) (рис. 22.24).

Аметоптерин — важное лекаре~венное средство прн лечении острой лейкемии и хориокарциномы, 22.18. АТР— предшественник ХАР+, БАР н кофермента А Биосинтез никатинамидадениндинуклеатида ()т)АР') начинается с образования рибонуклвотида никотиновой кислоты из никотината и ФРПФ. Никотинат (его также называют ггиаг(иналу) происходит из триптофана. Организм человека способен синтезировать необходимое количество никотината, если с пищей поступает достаточно триптофана, Если же с пищей поступает мало триптофана, то организм нуждается также в экзогенном никотинате. Пеллагра — заболевание, связанное с недостатком Нлко! о- о с Могилок НлГО1 С СНэ с 'н)кй)Ггг ~ кока ь ° о с нн с — г ) о=с сн н ~~у соо- НО ОН Онаонукакотна нмкогмномоа кноноты Ннкотннкт 271 Рмс.

22.23. Тимидилат-синтетаза необратимо ингнбируется фтордезокснурндилатом (Е-г(()МР). Этот аналог образует ковалентный комплекс одновременно с сульфгидрильным остатком фермента (выделен голубым цветом и с молекулой метилеитетрагидрофолята (отмечен желтым цвстом). триптофана н никотината в пище. Остаток АМР переносится с АТР на рибонуклеотид никотиновой кислоты, и в результате образуется дезаиидо-ХА0'. На последнем этапе амидогруппа глутамина переносится на карбоксильную ~руину никотиновой кислоты, давая ХАЮ' (рнс.

22.25). МАВР' образуется из )ЧАВ' путем фосфорилирования 2'-гидроксильной группы остатка рибозы аденина. Этот перенос фосфатной группы катализирует ХАТ)'-киназа, чзлавинадениидинуклеотид (РАО) синтезируется из рибофлавина и двух молекул АТР. Рнбофлавин фосфорилируется за счет АТР с образованием рибофлакин-5'-фосфата (называемого также флакинмоноиуклеотидомй После этого происходит перенос еще одного остатка АМР второй молекулы АТР на рибофлавин-5'-фосфат, и образуется флавинадениидинуклеотид. ФРПФ РР~ Π— -Π— РО и О Н Рис. 22.24.

Трехмерная структура лигидрофолят-редуктазы Е. со!) со связанной молекулой амстоптерина (метотрекснта). (Печатается с любезного разрешения д-ра 3окер)з КгаиГ.) Рибофлавин + АТР -+ Рибофлавин-5'-фосфат + А)лР, Рибофлавин-5чфосфат + АТР— Флавиналениидннуклеотид + РРь Синтез кофермеити А (СоА) в организме животных начинается с фосфорнлирования лаитотеиата (рис. 22,26). Живо1ные ну- 22. Биосинтез нуклеотидов + + и Аленин Рибозз СРэ Рибоза — э Р! Р Рибозе Алзиии Р Рибоэз ! Рибоза э,рэ НАО+ йазапндо НАО+ Рнбонткэнзотнп ннкотнноаон кноээоти Рис. 22.25. Синтез ХАз.э+ из рибонуклео- тида никотиновой кислоты.

тЗантотенат 4Фоефопантотенат кофермент А ТР ОР Кофермент А Рис. 22.26. Синтез кофермента А из ~антотената. О- 1 0 — Р 1 О 0 й 0 — Р ! 0 О "0 — Р 0 Офоефопантотаннлцнотенн б-фоефопантетанн Дефо Ф Гнаекеангнн )чнг Нсл 'С Н с сн нс с н Риоозн — СР) АМР О нн с — гсн нс с Н Рнвова )МР О с НН С )ЧА х~сн нс с Н н О Н наг "с-н С=О О=С С и н н Меченая ннезютн (океоФорна) Рнс. 22.27. Распад АМР до мочевой кислоты.

ждаются в поступлении пантосената с нишей, а растения и микроорганизмы сами его синтезируют. Затем образуется пепгилная связь межлу карбоксильной группой 4'-фосфопантотената и аминогруппой цистеина. Карбоксильная группа остатка цисгеина отщепляется, и образуется 4'-фосфопантотеин. На этот промежус очный продукт переносится остаток АМР от АГР, и образуется дефосфокоф«рмесст А. Наконец фосфорилирование 3'-гилроксильиой группы дает кофермент А. Общее в механизме биосинтеза )ч)АЕ>', ГАВ и СоА-это перенос остатки АМР с Аср на фогфатную гр)тну фоефорилированного промежуточного продукта. Пирофосфат, который образуется в этой реакции, гндролизуется до ортофосфата.

Характеристики

Тип файла
PDF-файл
Размер
30,76 Mb
Тип материала
Предмет
Высшее учебное заведение

Список файлов книги

Свежие статьи
Популярно сейчас
А знаете ли Вы, что из года в год задания практически не меняются? Математика, преподаваемая в учебных заведениях, никак не менялась минимум 30 лет. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6374
Авторов
на СтудИзбе
309
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее