Biokhimia_T2_Strayer_L_1984 (1123303), страница 28
Текст из файла (страница 28)
Способность свяэывить тиа.чиппирофос4ат у трипскетилиэы от больных с сипдрачич Вернике-Карликова в !О раэ ниже, чем у 4ермеппта здоровых й — Н' и ° -' +н. \~ с с-сн он ! Часть П. Генерирование 102 и хранение энерпш людей. Другие два тиамин-зависимых фермента, пируват-дегидрогеназа и и-оксоглутарат-дегидрогеназа, при этом заболевании не отличаются от нормы. Нарушения активности транскетолаэы клинически проявляются лишь в том случае, когла солержание тиаминпирофосфата оказывается слишком низким для насыщения фермента. Это хороший пример взаимодействия между генетическими факторами и факторамн окружающей среды в возникновении заболевания.
Кроме того, синлром Вернике — Корсакова наглядгзо показывает, как снижение активности однозо фермента может привести к серьезным неврологическим и поведенческим последствиям. 15ЛО. Акгивированный дигидрокснацетон переносится трансальдолаэой в виде шиффова основания Трансальдолаза переносит содержащий три атома углерода дигидроксиаиетоп от кетозы-донора к альдозе-акпептору. Этот фермент вотличие от транскетолазы не солержит простетической группы. При взаимодгйгптии,чгжду карбопильппй группой кгтоэы-субстршпи и с-имипогруппай лизина активного Игптра трипсильдалаэы обризуепия итиффова основание. Этот вид ковалентного фермент-субе гратного (ЕЗ! промежуточного продукта подобен тому, который образуется при фруктоэобисфосфат-альдолазной реакции на гликолитичсском пути.
сн,он о=с ! но — с — н ! н — с — он ! й сн,он ! .=с + н,о но — с — н н — с — он й Сублрл. нетОэа И1нффене еононнние Сн,Он но — с — н Прлииириииииии ° иффеие ееиеииние Кираиииии лииаиаа СН,ОН Н л — гŠ— Н вЂ” С !! НΠ— С вЂ” Н СН,ОН + О=С НΠ— С вЂ” Н и' СН ОН вЂ” .=С НΠ— С вЂ” Н СН,ОН '- —, =С + ! НΠ— С вЂ” Н 8 Хе Кнрбнннен Субстрат. иньдеиа 1внффоио основание проду|п. клева 103 Шиффово основание становится протонированным, связь между С-3 и С 1 расщепляется, и происходит высвобождение альдозы.
сн,он но он + +н Отрицательный заряд иа лигидроксиацетоне стабилизируется путем резонанса. Положительно заряженный атом азота шиффова основания действует как улавливатель электронов. Атом азота играет такую же роль в трансальдолазе, как азот тиазольного кольца в транскетолазе, СН ОН +Н Е вЂ” И=с ! НΠ— С вЂ” Н 0 реиенаненаи форне кирбаннене онффонн еенонаннн Шиффово основание между дигидроксиацетоном и трансальдолазой является стабильным до тех пор, пока не произойдет связывания соответствующей атьдозы, Карбанион дигидроксиацетонового компонента реагирует тогда с карбонильной группой альдозы.
Происходит гидролиз шиффова основания и освобождение кетозы в каче- стве продукта. 15.П. Недостаточность глюкозо- 6-фосфат — дегидрогеиазы — причина лекарственной гемолитической анемии Начало применения противомалярийного препарата памахина (рашацп!пе) относится к 1926 г. Большинство больных переносило этот препарат хорошо, но у незначительной части больных в течение нескольких дней после начала лечения развивались острые патологические симптомы. Моча становилась черной, развивалась желтуха, резко падало содержание гемоглобина в крови. В некоторых случаях происходило обширное разрушение эритроцитов, вызывавулее смерть больных.
Причина этой лекарственной гемалитической анемии была раскрыта в 1956 г. Первичное нарушение — недостаточность глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы в эритроцитах. Пентозофосфатный путь — единственный источник ХАОРН в этих клетках, поэтому при недостаточности глюкоза-6- фосфат — дегидрогеназы образование )чАОРН уменьшается. Главная роль ХАПРН в эритроцитах состоит в восстановлении дисульфидной формы глутатиока в сульфгидрильную форму. Эта реакция катализируется глутатионредуктазой. 15.
Пеитозофосфатиый путь и глюкоиеогеиез шу Суз Восстановленная форма глутатиона, трипептид со свободной сульфгидрильной группой, служит в качестве сульфгидрнльного буфера, поддерживающего в восстановленном состоянии цисгеиновые остатки гемоглобина и других белков эритроцитов. у-6 1Π— С~з — 6 1у 8 8 ! у-61о — Суз — 61у Окмолонный глутнтнон 2 у-61и — Сув — 61у + ИАОРэ Ян + ьлогн + Н' Воеотлнонлонмый глутлтнон Соотношение восстановленной (Г-БН) и окисленной (Г-ЯЯ-Г) форм глутатиона составлиет в норме около 500. Восстановленная форма глутатиона играет также определенную роль в процессах детоксикации, реагируя с перекисью водорода и органическими перекисями: Восстановленный глутатион имеет также важное значение для поддержания нормальной структуры эритроцитов и для сохранения гемоглобина в ферроформе.
Клетки со сниженным содержанием восстановленного глутатиона обладают повышенной чувствительностью к гемолизу, причина которой пока не выяснена. Возможно, что в отсут- о о~\,~ с н — с — н н — н ! о=с ! Н вЂ” С вЂ” СНз — ЯН н — н о=с сн, сн, у-61н +Нзы — С вЂ” Н о~ оВоеетннонлонный глутатмон (т'Глутоммлцнотонммлглнцнн) 2Г-БН + й — Π— ОН - Г-%-à — Н,О + ВОН. Часть П. Генерирование 104 и хранение энергии ствие восстановленного глутатиона лекарственные препараты, подобные памахину, вызывают изменения поверхности эритроцитов, что увеличивает их подверженность деструкции и удалению селезенкой.
Эти п репараты повышают также скорость образования токсических перекисей, которые в норме элиминируются путем реакции с восстановленным глутатионом. Недостаточность глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы-довольно распространенное заболевание. Оно наследуется как признак, связанный с полом. У гетерозиготных самок имеются две популяции эритроцитов: одна характеризуется нормальной ферментативной активностью, другая-недостаточностью глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы.
В большинстве остальных тканей этот фермент детерминируется другим геном. Наиболее обычная форма недостаточности глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы (тип А), при которой происходит лесятикратное снижение активности фермента в эритроцитах, встречается у 11;; американцев негритянского происхождения. Такая высокая частота говорит о том, что при определенных ус- ловиях окружающей среды эта недостаточность может создавать какие-то преимущества. Действительно, недостаточность глюкозо-6-фосфат — дегидрогенпзы в эритроциеах обусловливает, по-вндимому, устойчивосеь к тропической малярии, потому что для оптимального роста возбудителя (Р!азтойит )п)с(рагит) болезни требуются нормально функпионирующий пентозофосфатный путь и восстановленный глутатион.
Таким образом, недостаток глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы и признак серповидноклеточности представляют собою параллельные механизмы защиты от малярии, что и обусловливает высокую частоту соответствующего гена в тех регионах мира, гле распространена малярия. Наличие недостаточности глюкозо-6-фосфат — дегицрогеназы отчетливо указывает на то, что атнпичные ответны на лекарственные средства могут иметь генетическую основу. Такая наследуемая недостаточ- МАПР'-домен ен покоазиноеое опьцо РАО котинамидное пьцо МАОРН Учаоток овязые гпутатиона Рис.
15.4. 105 ность фермента может быть относительно безвредной, до тех пор пока не вводятся определенные лекарства. Мы вновь встречаемся здесь с взаимодействием наследственности и окружающей среды при возникновении заболевания. Яркой иллюстрацией такого взаимодействия служат также галактоземия, наследственное отсутствие толерантности к фруктозе, фенилкетонурия и чувствительность к сукцинилхолину. 15.12. Глутатиов-редуктаза переносит электроны от )т)А(лРН к окисленному глутатяону при участии ГАВ Регенерирование восстановленного глутатиона катализируется глутатион-редуктазой, димером, субъединицы которого имеют мол. массу 50 кДа.
Электроны от ХА)лРН не переносятся прямо на дисульфидную связь окисленного глутатиона. Они переносятся от МАОРИ на прочно связанный флавинадениндинуклеотид (ГА(1), затем на дисульфидный мостик между двумя остатками цистеина в субъединице и, наконец, на окисленный глутатион. Сузы — 8 г — 5 МАОРН вЂ” -+ РА0 — ь ) Сув,— б г — 5 Каждая субъединица состоит из трех структурных доменов: ГАВ-связывающего домена, ХАЕгРН-связывающего домена и пограничного домена (рис.
15.4). Домены, связывающие ГА)3 и ХА)лР, сходны друг с другом и подобны нуклеотидсвязывающим доменам в других дегидрогеназах. ГА11 и ХА1ЭР+ связываются в вытянутой форме, их изоаллоксазиновое и никотинамидное кольца оказываются при этом по соседству друг с другом (рис. 15.4). Интересно отметить, что место связывания окисленного глутатиона образуется ГАР-связывающим доменом одной субъединицы и пограничным доменом другой субъединицы. 15.13.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
