Диссертация (1091718), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Немонотонность изменения ряда свойств соединенийРЗЭ, в том числе и их биологической активности, позволит в дальнейшем тонко регулироватьконцентрационный диапазон их воздействия при проведении дополнительных клиническихиспытаний (Приложение 1, Приложение 2).Что касается тетрафенилборатного комплекса неодима с антипирином, его относительновысокая цитотоксичность, по сравнению с его перхлоратным и иодидным комплексом, повидимому обусловлена как электростатическим взаимодействием [179], так и стерическимизатруднениями, с учетом размеров анионов, аппроксимируемых сферами, диаметры которыхуменьшаются в следующем ряду: RBPh4– (5.5 Å, сфера, радиус которой равен расстоянию отатома бора до находящегося в пара-положении атома водорода фенильного цикла) > R ClO4–(2.45Å) > R I–(2.16 Å) [250, 251].
Таким образом, активность комплексов можно регулировать,варьируя комплексообразователь, лиганды, а также тип анионов.В Таблице П20 приведены результаты тестирования на цитотоксическую активностьсоединений [Ln(AP)6]X3 (Ln = La, Gd, Lu, X = I–, ClO4–) в сравнении с антипирином, которыйвходит в состав этих координационных соединений в качестве лиганда, по отношению кклеткам опухолей человека 60 линий. Данные Таблицы П20 свидетельствуют о тенденциипроявления цитотоксической активности для [Ln(AP)6]I3 (Ln = La, Gd) по отношению к клеткамрака центральной нервной системы (ЦНС) SNB-75 (в Таблице П20 выделено 69.12 и 64.94выживаемости клеток) и по отношению к клеткам рака почки UO-31- 79.23 и 71,28%выживаемости, соответственно (Рисунки П103-П108).
Таким образом, указанные соединенияможно квалифицировать как перспективные для проведения дополнительных исследований.109Рисунок 49. Фотографии фибробластов линии NCTN клон L929 после инкубированияв растворе [Yb(AP)6]I3: 1 – 0.001, 2 – 0.01, 3 – 0.1, 4 – 1 мг/мл, 5 – контроль.Флюоресцентное окрашивание: А – SYTO 9, B – иодид пропидия.110Рисунок 50.
Фотографии эпителиальных клеток линии HEp-2 после инкубированияв растворе [Tm(AP)6]I3: 1 – 0.001, 2 – 0.01, 3 – 0.1, 4 – 1 мг/мл, 5 – контроль.Флюоресцентное окрашивание: А – SYTO 9, B – иодид пропидия.111Рисунок 51. Цитотоксичность исходных иодидов РЗЭ на фибробластах NCTC clone L929при различных концентрациях.Рисунок 52. Цитотоксичность антипириновых производных иодидов РЗЭ нафибробластах NCTC clone L929 при различных концентрациях.112Рисунок 53. Цитотоксичность исходных перхлоратов РЗЭ на фибробластах NCTC cloneL929 при различных концентрациях.Рисунок 54.
Цитотоксичность антипириновых производных перхлоратов РЗЭ нафибробластах NCTC clone L929 при различных концентрациях..113Рисунок 55. Цитотоксичность ацетатов РЗЭ на фибробластах NCTC clone L929при различных концентрациях.Рисунок 56. Цитотоксичность смесей ацетатов РЗЭ с AP (1:3)на фибробластах NCTC clone L929 при различных концентрациях.114Рисунок 57. Зависимость цитотоксичности [Ln(АP)6]I3 на фибробластах NCTC clone L929 иэпителиальных клетках НЕр-2 по ряду лантаноидов.Рисунок 58. Зависимость цитотоксичности [Nd(АP)6][BPh4]3 и Na[BPh4] нафибробластах NCTC clone L929 от концентрации исследуемых веществ.115Рисунок 59.
Строение производного пиразолона, где угол α – угол отклоненияфенильного кольца относительно плоскости пиразолонового цикла [252]..[Ln(AP)6]I3[Ln(AP)6](ClO4)3120-3[Ln(AP)6]I3, 1 10 M.-3[Ln(AP)6](ClO4)3, 1 10 Msurvivability, %10020158010mean plane deviation , 25605405657585960616263646566676869707172ZРисунок 60. Зависимость цитотоксичности комплексных соединений иодидов (синий) иперхлоратов (красный) лантаноидов от порядкового номера лантаноида, а также разности Δα(α–180°) угла отклонений α фенильного кольца от пиразолонового в молекуле лигандакомплексного соединения.1165.
Обсуждение результатовКомплексные соединения иодидов и перхлоратов РЗЭ были получены из водныхрастворов при мольном соотношении LnX3 (X = I-, ClO4-) : АР = 1:6. Поскольку составсоединений во многом определяется значением рН раствора, была оптимизирована методикасинтеза комплексных соединений с антипирином, которая заключалась в установлении областизначений рН = 5.0-5.5 водных растворов для синтеза комплексных соединений иодидов иперхлоратов лантаноидов с антипирином заданного состава. Как оказалось, при рН = 0–4происходит протонирование лиганда, что препятствует получению целевого продукта, а призначениях рН выше 7 происходит образование оксо- и гидроксосоединений РЗЭ, что приводит кобразованию смеси фаз и значительному уменьшению выхода комплексных соединений.Интересно, что наличие катионов лантаноидов влияет на характер упаковки в кристаллическойструктуре перхлоратов антипириния, полученных как в присутствии этих катионов, так и в ихотсутствии, что согласуется с литературными данными [257].В ходе исследования полученных соединений было показано, что антипириновыепроизводныеиодидовлантаноидовизоструктурны.Аналогичноесоединениескандиякристаллизуется в той же сингонии, но в другой пространственной группе.
Антипириновыепроизводныеперхлоратовлантаноидовтакжеизоструктурны,но,вотличиеотсоответствующих иодидов, для них характерен больший объем элементарных ячеек,обусловленный разупорядочением перхлорат-ионов. Для обоих рядов соединений ненаблюдаетсяизменениякристаллическойструктурывобластикристаллохимическойнестабильности при переходе от соединений лантана к комплексам лютеция. Однако, характеризменения некоторых кристаллографических параметров (Рисунки 61–64), а также физикохимических характеристик (температур плавления (с разложением) (Рисунок 36), длин иэнергии связей Ln–O(АР) (экспериментальные и расчетные значения) (Рисунки 47-48), а такжецитотоксичности (Рисунки 51-58), свидетельствует о наличии вторичной периодичности [247].Комплексообразователь координирует лиганд через атомы кислорода карбонильныхгрупп молекул антипирина, что соответствует теории Пирсона жестких и мягких кислот иоснований (ЖМКО).
Кроме того, альтернативная координация лиганда через атом азота былабызатрудненаиз-застерическихзатруднений.Строениекомплексныхкатионовхарактеризуются наличием π – π стекинг взаимодействия между фенильными циклами ипрактически им параллельными пятичленными пиразолоновыми циклами соседних молекулантипирина (двугранный угол между этими плоскостями составляет 9.21–7.21 для иодидов и8.50-6.57 для перхлоратов). Бóльшее разупорядочение, характерное для перхлоратовантипириновых производных лантаноидов, приводит к увеличению длин связей лантаноид–117лиганд, возрастанию объема элементарных ячеек и образованию более рыхлой структуры(Рисунки 61, 62).Рисунок 61. Зависимость параметра a по ряду лантаноидов.Рисунок 62. Зависимость параметра c по ряду лантаноидов.118Ранее [253] нами были рассчитаны энергии протонирования для ряда лигандов (ТаблицаП21).
Для лигандов AP-Me и AP-Me-Cl абсолютные значения энергии протонированияминимальны, по сравнению с другими лигандами, входящими в состав реально существующихкомплексов.Тиокарбамид(ThioUr)образуетаддукты,входитвсоставвнешнейкоординационной сферы и занимает промежуточное положение по отношению к другимлигандам [254]. Карбамид (Ur), ацетамид (АА) [254, 255] и антипирин (АP) образуютустойчивые комплексы, тогда как лиганды 4-OHAP, 4-DMAAP, 4-AAP, 4-AAAP участвуют вкомплексообразовании в растворе [131, 142], но соответствующие комплексы не былиструктурно охарактеризованы.
На основании расчетов построен ряд лигандов по мереуменьшения их способности протонироваться и входить в состав комплексных соединений:AP, AA, Ur > 4-OH-AP, 4-DMAAP, 4-AAP, 4-AAAP >> ThioUr > AP-Me, AP-Me-Cl.Наименее склонные к протонированию и комплексообразованию лигандыAP-Me, AP-Me-Cl располагаются в верхней части энергетической диаграммы (Рисунок 63), иихнеспособностьобразовыватькомплексныесоединениясРЗЭподтвержденаэкспериментально.Рисунок 63. Зависимость энергии протонирования от pKa лигандов (расчет в соответствиис моделью PCM-UFF) [253].Как видно из Рисунка 64, длины связей атом комплексообразователя – атом кислородалиганда меньше для соединений с антипирином, в сравнении с карбамидными и ацетамиднымипроизводными иодидов лантаноидов [255-256].
Это говорит о том, что связь в комплексныхсоединениях с антипирином прочнее, чем в комплексах с вышеупомянутыми лигандами,следовательно, из этих трех типов комплексных соединений, комплексы с антипирином будут119обладать большей прочностью и стабильностью. Это можно объяснить увеличением оснóвныхсвойств лигандов в ряду карбамид (Ur) < ацетамид (AA) < антипирин (АР) на основаниирассчитанных значений энергий протонирования [253, Таблица П21].Таким образом, значения энергии протонирования позволяют дать сравнительнуюоценку оснóвных свойств лигандов, что важно для синтеза как новых лигандов, так исоответствующих комплексных соединений.Рисунок 64. Зависимость длин связей комплексообразователь–донорный атом лиганда длянекоторых комплексов лантаноидов (по оси X – порядковый номер элемента).В ходе исследования были разработаны и оптимизированы подходы к синтезукомплексных соединений перхлоратов и иодидов лантаноидов с производными пиразолона, атакже определена область оптимальных значений рН для получения соединений заданногосостава.
Предложенные методы позволяют получать комплексные соединения РЗЭ с высокимвыходом и селективностью. Показано, что при отклонении рН растворов в кислотную областьобразуются соединения протонированного антипирина, причем структурные особенности этих120соединений определяются наличием (или отсутствием) катионов лантаноидов, играющих, повидимому, пре-организующую роль в процессах кристаллизации. Все выделенные соединенияохарактеризованы методами химического, ИК–спектроскопического, рентгеноструктурного,рентгенофазового и термического (в случае комплексных соединений иодидов РЗЭ) анализа.Показано, что антипириновые производные иодидов и перхлоратов лантаноидов изоструктурныи кристаллизуются с близкими параметрами элементарной ячейки, а соответствующие ацетатыне склонны к образованию комплексных соединений с антипирином.
Проведено сравнениеоснóвных свойств, как характеристики способности к комплексообразованию, для некоторыхкислород – содержащих лигандов. На основании расчетов представлен ряд лигандов по мереуменьшения их способности протонироваться и входить в состав комплексных соединений:AP, AA, Ur > 4-OH-AP, 4-DMAAP, 4-AAP, 4-AAAP >> ThioUr > AP-Me, AP-Me-Cl.Показано, что комплексообразование с лигандами АР-Ме и АР-Ме-Cl не происходит, и они невходят во внутреннюю координационную сферу вследствие малой величины энергиипротонирования.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
