Диссертация (Оценка спектра мутаций гена ATP7B и клинического полиморфизма болезни Вильсона-Коновалова), страница 12

Клиническая характеристика основной группыВ клинической картине подавляющего большинства (60%) больныхпреобладали признаки поражения печени. При этом у 65,72 % этих больных былитолько печеночные проявления, а у 34,28% больных имели место минимальныеневрологические проявления.У 31% при наличии признаков поражения печени преобладали признакипоражения ЦНС (неврологические и психиатрические).9% были обследованы в рамках семейного скрининга как сибсы пациентов сБВК, и не имели никаких клинических проявлений (лечение было назначено доманифестации БВК).Средний возраст манифестации БВК –18,21±8,55 (от 5 до 45 лет)Средний возраст установления диагноза БВК – 23,46±15,84 (от 7 до 45 лет).Опоздание диагноза составило в среднем 34 месяца (максимально – 180месяцев, или 15 лет).В дебюте болезни у 20,9% пациентов наблюдалась декомпенсация циррозапечени, у 4,9% – фульминантный гепатит, у 38,5% – проявления хроническогопоражение печени, у 35,7% – внепеченочная патология.Клинические варианты дебюта позволяют оценить тяжесть поражения:731) тяжелое течение (декомпенсация цирроза печени, фульминантныйгепатит, печеночная недостаточность) – 34,6% пациентов.2) относительно нетяжелое течение (хронический гепатит и цирроз печенибез формирования печеночной недостаточности, а также внепеченочныепроявления БВК) – 34,8% пациентов.

У 11,2% пациентов БВКманифестировала только неврологическими нарушениями, без явныхпризнаков поражения печени.3) бессимптомное течение– 30,6% пациентов. В это число включены какпациенты, обследованные в рамках семейного скрининга (сибсы пациентас БВК), так и пациенты, у которых не было субъективных жалоб наздоровье и при диспансерном обследовании случайно было обнаруженоповышение печеночных трансаминаз.Жалобы, предъявляемые пациентами при первичном обращении, широковарьировались. Всего было отмечено 38 различных жалоб (рисунок 12).При делении жалоб на группы, на первом месте по частоте ожидаемо оказалисьпроявления абдоминальной формы БВК (46%), на втором – неврологическиежалобы (21%).Печеночныепроявленияприпервичномобследованиипациентовпредставлены в таблице 14.Таблица 14.

Проявления поражения печениГепатомегалия77,9%Спленомегалия47,7%Желтуха (билирубин >21ммоль/л)44,9%Отечно-асцитический синдром27,1%Варикозное расширение вен пищевода24,4%74отеки или асцит12,24%слабость11,99%желтуха10,46%тремор рук/ног/головы7,14%нарушения менструаций (аменорея или дисменорея)6,12%нет жалоб5,36%гипокоагуляция4,08%нарушение речи3,83%субфебрилитет3,06%боли/тяжесть в правом подреберье2,55%нарушение походки2,30%головная боль2,04%боли в эпигастрии/животе1,79%анемия1,53%рвота, тошнота1,53%боли в суставах/позвоночнике1,28%нарушение почерка1,02%слюнотечение1,02%снижение памяти1,02%нарушение глотания/поперхивание1,02%снижение веса1,02%потемнение мочи0,77%гематурия0,77%перепады настроения/раздражительность0,77%запоры, неустойчивый стул0,52%телеангиоэктазии0,51%судороги0,51%бессонница/ нарушение сна0,51%тревожность0,51%почечная колика0,26%невынашивание беременности0,26%рвота с кровью0,26%гипертонус конечностей0,26%боли в мышцах0,26%обмороки0,26%маскообразное лицо0,26%головокружение0,26%депрессия0,26%Рисунок 12.

Удельный вес зарегистрированных жалоб75Сведения по частоте отклонений основных лабораторных показателей припервичном обследовании пациентов представлены в таблице 15.Таблица 15. Основные лабораторные показатели при первичном обследовании.Тромбоцитопения (менее 150 х 109/л)53,5%Анемия25,6%- тяжелая степень (Hbменее 70г/л)2,5%- средняя степень (Hbболее 70именее90г/л)5,1%- легкая степень ((Hbболее90г/л)18,0%Повышение АЛТ более 40Ед/л58,0%Повышение АСТ более 40Ед/л58,0%Повышение ГГТ более 60Ед/л55,6%Снижение ХЭ менее 3700Ед/л57,5%Повышение билирубина более 21мкмоль/л42,4%Снижение альбумина менее 35г/л41,3%Снижение уровня церулоплазмина менее 0,2г/л77,0%Снижение уровня церулоплазмина менее 0,1г/л31,1%Повышение суточной экскреции меди с мочой95,4%Повышение АСТ и АЛТ отмечалось у 58,0% пациентов.

Средний уровеньАСТ – 75,5 Ед/л (±109, 01), значения колебались от 11 до 756 Ед/л. Средний уровеньАЛТ – 88 Ед/л (±72,13), значения колебались от 3 до 1063 Ед/л. Повышение ГГТприсутствовало у 55,6%, в среднем уровень ГГТ составил 100,86 (±91,4).Уровень общего белка крови в среднем составил 67,07 г/л (±10,33).Гипопротеинемия наблюдалась лишь в единичных случаях (4,4%). Снижениеуровня альбумина наблюдалось у 32,3% больных. Средний уровень альбумина 35,15 г/л (среднеквадратичное отклонение 9,68).Уровень церулоплазмина крови составил в среднем 0,113 г/л.

У 38,7%пациентов наблюдалось снижение церулоплазмина менее 0,1 г/л, у 50% пациентов76– от 0,1 до 0,2 г/л, у 11,3% пациентов церулоплазмин был в рамках нормы (более0,2 г/л).Уровень суточной экскреции меди с мочой в среднем составил 466,75мкг/сут(± 635,82), при этом у 4,6% пациентов этот показатель был в рамках нормы (менее50 мкг/сут).Внепеченочные проявления при первичном обследовании пациентовпредставлены в таблице 16.Таблица 16. Внепеченочные проявления БВКПоражение почек15,1%Гемолиз9,89%Кольцо Кайзера-Флейшера72,1%Тромбоцитопения59,2%Артралгия9,89%Психиатрическиерасстройства(депрессивныесостояния,тревожность, нарушение сна, перепады настроения)11,27%Неврологические расстройства (головные боли, тремор и другиедвигательныенарушения,ухудшениепамяти,слюнотечение,29,1%судороги, нарушение чувствительности)Нарушения менструальной функции41,3%женщинПримечание: в связи с тем, что обычно у 1 пациента присутствуютодномоментно несколько проявлений, сумма процентов превышает 100.3.7.

Трудности установления диагноза БВК в основной группе пациентовДиагноз БВК пациентам устанавливался на основании результатовлабораторных исследований (снижение уровня церулоплазмина сыворотки крови,повышение уровня экскреции меди с мочой), инструментальных исследований(обнаружение кольца Кайзера-Флейшера, очагов накопления меди в головном77мозге при МРТ). 69,8% пациентов БВК была диагностирована уже при наличии уних цирроза печени, 18,6% - хронического гепатита.Учитывая низкую информированность о возможностях генетическоготестирования и его относительно высокую стоимость, далеко не всем пациентампри первичном обследовании производится поиск мутаций в гене ATP7B.

Прииспользовании Лейпцигской шкалы без учета данных молекулярно-генетическогона момент постановки диагноза получены следующие результаты (таблица 17):Таблица 17. Сумма баллов по Лейпцигской шкале на момент диагностики БВК (безучета данных генетического исследования).Количество балловДоляпоЛейпцигскойпациентовшкале09,19%13,44%211,49%34,6%4 и более71,28%Такимобразом,почтиСоответствующее баллам заключениеДиагноз БВК маловероятенДиагноз БВК вероятен, требуетсядальнейшее обследованиеДиагноз БВК подтвержденчетверть(24,12%)пациентоввпериоддиагностического поиска попали в категорию по Лейпцигской шкале, где диагнозБВК маловероятен.

Только более подробное обследование, в том числегенетическое тестирование, позволило подтвердить диагноз для этой категориибольных.Следует отметить, что для подавляющего большинства обследованных намипациентов имело место существенное запаздывание диагноза.

Только у 33%человек БВК была диагностирована в течение первых трех месяцев послепоявления первых симптомов. У 29% пациентов этот период занял от 3 месяцев догода, у 30% – от года до 10 лет, у 8% – более 10 лет. Таким образом, обнаружениемутаций гена ATP7B играет важную роль в ранней диагностике БВК.78В качестве примера недостаточности клинических данных для постановкидиагноза БВК можно привести клиническое наблюдение семьи Б.БВК обнаружена у двух из трех сибсов – старшей сестры (пациентка Б1, 23года) и среднего брата (пациент Б2, 21 год). На рисунке 13 представленародословная семьи Б.Рисунок 13.

Схема родословной семьи Б.Пациентка Б1 в детстве перенесла онкологическое заболевание – карциноидаппендикса, по поводу которого была оперирована в 2004 году. В марте 2015 годапоявились жалобы на боли в эпигастрии, увеличение живота, отеки голеней;назначены мочегонные препараты. В апреле 2015 года появилась желтуха. В мае2015 госпитализирована в клинику им.

Е.М. Тареева для обследования. В б\ханализе крови: АСТ 140, АЛТ 74, билирубин 36,4 мкмоль/л, альбумин 28.5 г/л.Экскреция меди с мочой 229,6 мкмоль/л, церулоплазмин 0,24 г/л (норма). УЗИ:печень не увеличена, левая доля 51*65 мм, правая доля 126*151 мм, контурыровные, выраженные диффузные изменения, cелезенка не увеличена, размером113*58 мм, воротная вена диаметром 10,5 мм, в брюшной полости небольшоеколичество жидкости.