Диссертация (Оценка спектра мутаций гена ATP7B и клинического полиморфизма болезни Вильсона-Коновалова), страница 7

Психиатрические проявленияохватывают ряд диагностических единиц и наиболее часто включают в себяаффективные и личностные изменения [48, 90]. Описан атипичный случай БВК спсихотической манифестацией, низким уровнем суточной экскреции меди иотсутствием кольца Кайзера-Флейшера [114].Расстройства эмоциональной сферы и нарушение когнитивных функцийчаще появляются на более поздних стадиях заболевания [80]. Однако в редкихслучаях психиатрические симптомы могут являться первым и единственнымпроявлением БВК [125].Когнитивные нарушения у пациентов с БВК наиболее часто связаны снарушением памяти, а также нарушениями внимания, вербального обучения,зрительно-моторной координации, беглости речи, заторможенностью мышления[99]. Около 62% пациентов с БВК имеют трудности с концентрацией и удержаниемвнимания.

Lin и коллеги описали случай БВК у ребенка, которому был ошибочнопоставлен диагноз «синдром гиперактивности и дефицита внимания», поражениепечени при этом отсутствовало [95, 123].1.5.3 Поражение других систем и органов при БВКЧастым проявлением БВК (около 11% больных) является внутрисосудистыйгемолиз, который обуславливает возникновение у пациентов эпизодов желтухи.Иногда низкоуровневый гемолиз наблюдается даже в случаях, когда отсутствуютклинические признаки поражения печени.Эндокринологические проявления выражаются в задержке роста и половогосозревания, дисменорее и аменорее[108].39Со стороныкальциевого обмена, БВК может проявляться такимисостояниями, как рахит, остеомаляция, остеопороз, и почечный тубулярныйацидоз.

Следствиями почечного тубулярного ацидоза зачастую являютсягиперкальциемия, нефрокальциноз, уролитиаз, гипокалиемический периодическийпаралич и потеря массы костной ткани. Интересен тот факт, что мочекаменнаяболезнь обнаруживается у каждого шестого пациента с БВК, и иногда почечнаяколикаможетбытьпервымсимптомомзаболевания[22,148].Недиагностированный нефрокальциноз может привести к хронической почечнойнедостаточности.При БВК достаточно часто развивается аменорея и дисменорея (согласноданным Розиной Т.П. 2005, дисфункция яичников наблюдалась у 21%обследованных) [24]. В связи с гормональными нарушениями и накоплением медив эндометрии у нелеченых пациенток вероятность наступления беременностиснижена.

Однако, после стабилизации состояния, когда излишки меди выведены изорганизма женщины, репродуктивная функция обычно восстанавливается.Противопоказано планировать беременность при декомпенсации цирроза,синдроме портальной гипертензии, отсутствии медьэлиминирующей терапии.Компенсированный цирроз печени без портальной гипертензии не являетсяпротивопоказанием для беременности при БВК.

То, что развивающийся плоднуждается в значительном количестве меди для развития и забирает ее изорганизма матери, позволяет снизить дозировку Д-ПАМ во время беременности в3-4 раза. Полная отмена Д-ПАМ опасна риском развития обострения. В последниегоды практикуется также назначение беременным препаратов цинка, которые, какпредполагается, менее токсичны для плода [9, 11, 135].1.5.4. Течение, прогноз и лечение БВКПри своевременной диагностике и адекватном лечении инвалидизациипрактически не наблюдается.

При пожизненной медьэлиминирующей терапии илив случае успешной трансплантации печени продолжительность жизни пациентов40стремится к общепопуляционной, а качество жизни позволяет вести им активнуютрудовую и социальную деятельность, также остается сохранной детороднаяфункция [60, 115].Ожидаемая продолжительность жизни для больных гепатолентикулярнойдегенерацией, не получающих лечение, составляет около 5 лет с моментаманифестации [100].

Качество жизни таких пациентов значительно снижено. Онитеряют трудоспособность, способность к самообслуживанию и деторождению,нарушается социальная активность. Российские исследователи из Томска приводятпример того, как поздняя диагностика БВК не позволила достичь ремиссии упациента с тяжелыми неврологическими нарушениями [3]. Смертность приманифестации фульминантной печеночной недостаточностью составляет порядка70%.До 1948 года не было разработано медикаментозного лечения, и пациенты сБВК погибали вскоре после диагностики заболевания. Но даже после появленияадекватных методов терапии не все пациенты выживают. Причинами смерти чащевсего являются последствия поздней и ошибочной диагностики БВК, а такженизкая приверженность больных лечению.

Walshe J.M. et al. провел исследованиепричин смерти 300 пациентов с БВК с 1948 по 2000 год. Большинство смертей былообусловлено поздней диагностикой БВК. 8 пациентов умерли вследствиенеэффективности хелатирующей терапии. Имело несколько случаев смерти откровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, злокачественныхновообразований (включая холангиокарциному), а также несчастных случаев.

1пациент страдал алкоголизмом и демонстрировал низкую комплаентность в планелечения БВК [196]. Członkowska A. et al. описывает наблюдение за 164 пациентамис БВК с 1992 по 2003 год. За этот период умерло 20 больных. 10-ти из них диагнозбыл поставлен на поздней стадии заболевания, 1 умер после трансплантациипечени, 1 от гепатоцеллюлярной карциномы, 1 – от суицида и 1 - в результатенесчастного случая.

Двое пациентов отказались от лечения.У остальныхпациентов наблюдалось ухудшение состояния несмотря на то, что их изначальное41состояние было нетяжелым и они регулярно получали патогенетическое лечение(Д-ПАМ, димеркапрол или сульфат цинка). Большинство из этих пациентов имелитяжелые неврологические проявления и им были назначены нейролептики, чтоповлекло развитие злокачественного нейролептического синдрома и последующиевоспалительные процессы (пневмония) [58].Как указано в разделе 1.4.3, на течение БВК могут влиять множествофакторов, однако основным из них, радикально улучшающим прогноз, являетсясвоевременно начатое лечение. Терапия при БВК направлена на усилениевыведения меди из организма и ограничение всасывания меди с пищей, и обычновключает в себя медикаментозную терапию и диетотерапию [98, 174].

Основнымилекарственными препаратами, применяющимися для лечения БВК в РоссийскойФедерации,являютсяД-ПАМипрепаратыцинка.Эффективностьмедьэлиминирующего действия оценивается по количеству меди в моче [10].Приналичиитакихпоказаний,какфульминантнаяпеченочнаянедостаточность, либо декомпенсированный цирроз печени и выраженнаяхроническаяпеченочнаянедостаточностьпроводитсяортотопическаятрансплантация печени [49].1.6. Диагностика БВК1.6.1. Биохимические и инструментальные методы диагностикиДиагноз БВК устанавливается на основании данных клинических, биохимических,морфологических исследований и результатов специальных диагностическихтестов [173].Скрининговыми исследованиями при БВК является офтальмологическоеисследование с помощью щелевой лампы и исследование уровня церулоплазминав сыворотке крови.У больных с неврологическими нарушениями кольцо Кайзера-Флейшеравыявляется почти в 100% случаев, а при других формах - в 55-70 % случаев.

У лиц42с доклинической стадией БВК и больных с абдоминальной формой кольцо КайзераФлейшера может отсутствовать [75].Для БВК характерен низкий уровень церулоплазмина сыворотки (ниже 20мг/дл). У пациентов с абдоминальной формой БВКв10-15% случаев можетобнаруживаться нормальный или близкий к норме уровень церулоплазмина. Этообъясняется тем, что церулоплазмин относится к белкам воспалительного ответа,и его синтез увеличивается при активном гепатите, а также тем, что при отдельныхмутациях белок ATP7B сохраняет способность включать медь в церулоплазмин. Вто же время, незначительное снижение уровня церулоплазмина наблюдается у 1020% гетерозиготных носителей мутаций в гене ATP7B.Для подтверждения диагноза БВК используется исследование суточнойэкскреции меди с мочой.

В большинстве случаев у пациентов с БВК суточнаяэкскреция меди с мочой превышает 100 мкг/сут (при норме <40мкг/сут), однакоследует учитывать, что в некоторых случаях при бессимптомном течении уровеньэкскреции меди с мочой может не выходить за границы нормы. В таких ситуацияхиспользуют пробу с Д-ПАМ: после приема препарата значительное увеличениеэкскреции меди (> 1500 мкг/сут) будет свидетельствовать в пользу БВК.Исследование суточной экскреции меди с мочой также используется для контроляза эффективностью лечения.Дополнительное диагностическое значение может иметь исследованиесвободной (не связанной с церулоплазмином) меди в сыворотке крови. В нормебольшая часть (90%) меди в крови находится в связанном с церулоплазминомсостоянии, а меньшая (10%) – в свободном виде.