Диссертация (1174310), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Нарушения менструальной функции(от олигоменореи до первичной или вторичной аменореи) и овуляции отмечаютсяпрактически у всех нелеченых пациенток с БВК [109]. Механизм развитияэндокринных нарушения до конца не ясен. Предполагается, что эти симптомыобусловлены нарушением работы ароматаз, участвующих в синтезе половыхгормонов, вследствие высокого уровня меди.
Такие нарушения обычно обратимы,ипослевыведенияизбыткамедимедьэлиминирующимипрепаратамименструальная функция и способность к репродукции восстанавливаются.Признаки поражения костей наблюдаются у трети пациентов с БВК, аснижение минеральной плотности костей – у половины [169, 189]. Этот типнарушений ассоциирован с почечным канальцевым ацидозом. Вследствиевымывания кальция из костной ткани развивается поражение суставов [206].Описаны случаи манифестации БВК полиартритом [85, 168].331.4.3. Факторы, модифицирующие течение БВКРадикальное влияние на течение БВК оказывает своевременно начатаямедьэлиминирующая терапия. Помимо этого, в качестве модицифицирующихфакторов могут выступать ряд генов-модификаторов, гендерные факторы,эпигенетические факторы, особенности содержания меди в воде и продуктах вконкретном регионе и др.
[149].Предполагают, что к генам-модификаторам относятся ApoE, MURR1 илиCOMMD1 (domain containing protein 1), кластерин, Х-сцепленный ингибиторапоптоза (XIAP), ацетил-CoA транспортер 1, принадлежащий ксемействупереносчиков растворённых веществ 33 (SLC33A1), HFE (наследственныйгемохроматоз 1 типа), SERPINA1 (дефицит α-1-антитрипсина), и др. [65].Алипопротеин Е является основным протеином, регулирующим составлипидов в плазме крови [163]. Schiefermeier М. et al.
исследовали влияние генотипапо ApoE на возраст манифестации БВК. Было показано, что в группе H1069Qгомозиготных пациентов у лиц с ApoEε3/3 генотипом симптомы появлялисьсущественно позже (манифестация в 25 ± 6 лет) по сравнению с пациентами сгенотипом ApoE ε3/4 (манифестация в 20 ± 3) [125, 178].COMMD1 кодирует домен 1 протеина метаболизма меди MURR1. Этот белокответственен за нарушение метаболизма меди у собак [193]. COMMD1задействован во множестве сигнальных путей, к которым относятся регуляцияактивности ATP7B и апоптоза клетки [61, 141, 185].Х-сцепленный ингибитор апоптоза (XIAP) – антиапоптотический протеин,который задействован в регуляции гомеостаза меди и клеточного цикла.Пол также может оказывать модифицирующее воздействие.
В Польше былопроведеноисследованиегруппымолодыхпациентовсмолниеноснымвильсоновским гепатитом. Из них 92% (12 из 13) были девушки [140]. Вероятно,такое распределение связано с особенностями гормонального фона в периодполового созревания.34Особенности образа жизни человека также могут оказывать действие напроявленияБВК.Книмотносятсядиета,употреблениеопределенныхлекарственных веществ, использование медных предметов обихода.Несколько диетических факторов были предложены в качестве возможныхмодификаторов поглощения меди в организме человека. Например, недавниеисследования показали, что пациенты, которые слишком часто использовали длязубных протезов крем, обогащенный цинком, страдали от прогрессирующеймиелонефропатии, связанной с дефицитом меди. Некоторые пребиотики,естественным образом присутствующие или добавленные в пищу, например, скороткоцепочечнымифруктозоолигосахаридами,пектиномиинулином,оказывают положительное воздействие на поглощение меди [66].
Аскорбиноваякислота уменьшает биодоступность пищевой меди, в то время как лимонная,молочная, уксусная и яблочная кислоты ее повышают [199].Интересными примерами заболеваний, связанных с патологическимнакоплением меди в организме, являются идиопатический медный токсикоз иэндемический тирольский детский цирроз. Они, как правило, развиваются приизбыточном потреблении меди с питьевой водой или пищей. Было высказанопредположение, что данные заболевания возникают в результате гетерозиготногоносительства мутаций в гене ATP7B [147, 150]. Показано, что даже угетерозиготных носителей может наблюдаться поражение митохондрий иэндоплазматического ретикулума, а также замедление выведения изотопа меди65Cu [59].Как видно из вышесказанного, патогенетические механизмы при БВКдостаточно сложны и тесно переплетаются со многими другими процессами,такими как регуляция пролиферации и апоптоза, окислительно-восстановительныепроцессы, обмен других металлов (цинка, железа магния, марганца и др.),эпигенетические процессы и многое другое.
Таким образом, основнымэтиологическим фактором БВК является наличие мутаций гена АТР7В вгомозиготнойиликомпаунд-гетерозиготнойформе, причемразнообразие35возможных мутаций чрезвычайно велико. Кроме того, на клиническое проявлениезаболевания могут оказывать влияние множество иных факторов – генетических,эпигенетических и средовых.1.5. Клиническая характеристика БВКДля клинической картины болезни Вильсона–Коновалова характерновыраженнаявариабельностьинеспецифичностьосновныхклиническихсиндромов. Это обусловливается поражением множества органов и систем,различной последовательностью появления клинических признаков и ихсочетанием друг с другом.При БВК происходит последовательное накопление излишков меди: сначаламедь откладывается преимущественно в печени, затем в центральной нервнойсистеме (ЦНС) и других органах.
Таким образом, имеет место мультисистемноепоражение. Возраст манифестации может быть практически любым: от детского допожилого. Наиболее часто БВК проявляет себя на 2-3 десятилетии жизни [181]. Вцелом, манифестация печеночными симптомами происходит более рано (1-2декада жизни), нежели в случае неврологической формы (3-4 декада жизни).Средний возраст проявления симптомов поражения печени составляет 11,4 лет.Крайне редко признаки поражения печени впервые проявляются после 40 лет [162].Заболевание, помимо печеночных и неврологических проявлений, можетманифестировать и другими симптомами: болями в суставах, мочекаменнойболезнью, почечно-тубулярным ацидозом, поражением поджелудочной железы,кардиомиопатией и аритмией, гипопаратиреозом [40, 71, 73, 152,202].1.5.1.
Поражение печениСтепень поражения печени при БВК может широко варьироваться уразличных пациентов. Выделяют следующие основные типы поражения печенипри БВК:361) Протекающее по типу хронического гепатита. При БВК гепатит можетпротекатьсжелтухой,умереннымуровнемаминотрансфераз,гипергаммаглобулинемией, гемолитической анемией, низким уровнем мочевойкислоты.
При этом характерно отсутствие холестаза.Хронический гепатит ведет к фиброзу и циррозу печени. Следует отметить,что корректное лечение может повлечь уменьшение степени фиброза, вплоть донулевой стадии. Это подтверждается исследованием Cope-Yokoyama S. et al.,выполнявшими повторную биопсию печени пациентам с БВК, получающимлечение [55].2) Латентное длительно протекающее поражение печени, проявляющеесятолько когда процесс переходит на стадию цирроза.
Клинические проявления иосложнения цирроза печени при БВК, а также данные лабораторных тестов неотличаются от таковых при циррозе другой этиологии. Хотя в целом симптомыхронического гепатита и цирроза печени при БВК неспецифичны, однако ониимеют некоторые особенности. Так, например, достаточно часто встречаетсявыраженныйснижениемотечно-асцитическийбелково-синтетическойсиндром,обусловленныйфункциипечени,призначительнымотносительнослабовыраженных других признаках портальной гипертензии (спленомегалии,ВРВП). На поражение печени могут указывать такие классические проявленияпоражения печени, как сосудистые звездочки, пальмарная эритема, склонность ккровотечениям, легкое образования гематом и др. Опасным осложнением циррозапечени является портальная гипертензия и развитие варикозного расширения венпищевода, которое потенциально связано с риском фатального кровотечения [28].3) Фульминантная печеночная недостаточность, которая характеризуетсявнезапным появлением желтухи, слабости, симптомов общей интоксикацииорганизма [38].
У части пациентов может развиться печеночная энцефалопатия,сопровождающаясяотекомголовногомозга.Снижаетсясинтетическаяспособность печени, может иметь место нарушение коагуляции. Развиваетсягемолитическая анемия. При биохимическом исследовании крови определяется37повышение билирубина, активности аминотрансаминаз. Характерен нормальныйуровень ЩФ, что позволяет дифференцировать от других этиологических формфульминантной печеночной недостаточности. Кольцо Кайзера-Флейшера прифульминантной печеночной недостаточности отмечается лишь в 50% случаев,поэтомувпроцесседифференциальнойдиагностикиегообнаружениеподтверждает диагноз БВК, а ее отсутствие – не позволяет исключить БВК.
Рядисследователей отмечают, что эта форма манифестации БВК более характерна длямолодых женщин, и встречается среди них в 4 раза чаще, чем у мужчин [68].Пациенты с фульминантной печеночной недостаточностью обычно нуждаются всрочной трансплантации печени. При невозможности трансплантации оченьвысока вероятность летального исхода.Встречается также асимптоматичное течение, когда обнаружение БВКпроисходит только при обследовании в связи с болезнью родственника илиявляется следствием случайной находки при лабораторном тестировании по иномуповоду. Частота обнаружения БВК на досимтоматической стадии возрастает помере внедрения генетических методов внутрисемейного скрининга.1.5.2 Поражение нервной системыНакопление меди в веществе головного мозга может проявляться какневрологической, так и психиатрической симптоматикой.Наиболеечастыминеврологическимисимптомамиявляютсяэкстрапирамидные расстройства (гиперкинезы, нарушения мышечного тонуса ипозы), а также мозжечковые (дизартрия и нарушения координации).
Также могутразвиваться псевдобульбарные параличи. Смешанная дизартрия с гипотониейобычно возникают из-за поражения медью экстрапирамидных путей, а такжеразличных компонентов двигательной системы [170]. Описан случай, когда в семьепациентасБВКнаблюдалсяэссенциальныйгетерозиготных по мутации гена ATP7B [151].треморуродственников,38Нарушение походки встречается, по разным данным, у 44-75% пациентов сБВК при первичном обследовании. В большинстве случаев оно умеренновыражено. При неврологической оценке выделяются как признаки дисфункциимозжечка, так и экстрапирамидной системы [67].Психиатрические проявления сопутствуют болезни Вильсона и встречаются,по данным разных авторов, в 20-100% случаев.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
