Автореферат (Прогнозирование и дифференциальная диагностика различных вариантов преэклампсии), страница 4

Данные о прогностической ролиданного маркера в отношении различных осложнений гестации, в том числе ипреэклампсии, в настоящее время неубедительны (Sarween N., 2018; Scully M.,2017; Sheen J.J., 2018). Нам также не удалось выявить различий в концентрациигаптоглобина при различных вариантах гипертензивных расстройств (р>0,05).Однако в контрольной группе его значения были минимальны, а у пациенток сГАГ и с ХАГ прослеживается четкая тенденция к увеличению концентрации посравнению с группой беременных с РПЭ и с ППЭ, тем не менее не достигающаяуровня статистической значимости.Наибольшая гетерозиготность групп получена при анализе концентрациинеоптерина – пуринового нуклеотида, синтезируемого макрофагами и моноцитамипод действием гамма-интерферона.

Минимальные значения неоптерина намибыли выявлены у женщин контрольной группы. У пациенток с ГАГ, с ХАГ и сППЭ они были существенно выше (р<0,05). Ранняя манифестация ПЭсопровождалась 3-кратным повышением средних показателей неоптерина посравнению с контролем и 2-кратным по сравнению с другими формамигипертензивных расстройств (р<0,05).Еще один потенциальный ранний маркер гестационных гипертензивныхрасстройств – РАРР-А (Холин А.М., 2018; Rolnik D.L., 2017). При нормальномкариотипе у плода концентрация РАРР-А снижается у пациенток с ПЭ.

В концепервого триместра содержание РАPР-А у обследованных женщин оказалосьмаксимальным в контрольной группе. У беременных, реализовавших вдальнейшем раннюю форму ПЭ (3А подгруппа), концентрация РАPР-А быласущественно ниже не только показателей в контроле, но и других вариантовгипертензивных расстройств (р<0,05). Кроме того, значительно чаще наблюдалосьснижение РАPР-А менее 0,5 (р<0,05). Хроническая и гестационная гипертензия, атакже преэклампсия с поздним вариантом манифестации не сопровождались стольсущественным снижением его концентрации, что свидетельствует в пользу теорииранних плацентарных нарушений в формировании ранней ПЭ.Второй общедоступный ранний маркер перинатального и акушерскогонеблагополучия – β-субъединица ХГЧ.

Его уровень в 1 триместре как в группепреэклампсии в целом, так и при ее раннем и позднем вариантах был ниже, чем вконтроле (р<0,05). Для прогнозирования гестационной гипертензии этотпоказатель оказался неинформативен (при сравнении с контролем р>0,05), как не18отличался он от контроля и при хронической гипертензии. В то же время, уровеньХГЧ может играть некоторое значение в дифференциальной диагностикегестационной гипертензии и ПЭ (р<0,05).Эндотелиальная дисфункция, сопровождающая преэклампсию, отражается вуровнях плацентарного фактора роста. По данным литературы, за 8-12 недель доклинических проявлений ПЭ отмечается снижение уровня плацентарного факторароста, прямо пропорциональное тяжести заболевания (Kleinrouweler C.E., 2012;Poon L.C., 2014).

Закономерно, что в нашем исследовании при наличииманифестных форм всех вариантов гипертензивных расстройств концентрацияPIGF была ниже, чем в контроле (293,5±46,3 пг/мл) (р<0,05). При этом упациенток с РПЭ концентрация PIGF была в 20 раз ниже, с ППЭ – в 10, а уженщин с ГАГ и с ХАГ занимала промежуточное значение. Более ранниеизменения PIGF в 16-18 недель, действительно, возникали при раннейманифестации преэклампсии, что было выявлено во второй части проспективногоисследования и о чем сказано ниже.В проведенном исследовании нами подтверждена связь низкой активностиADAMTS-13 с более тяжелым вариантом течения ПЭ, проявляющимся ее раннейманифестацией. Наши результаты свидетельствуют, что у пациенток с ранней ПЭсредний уровень активности ADAMTS-13 (33,5±11,1%) был в 2 раза ниже посравнению с контролем (63,9±8,9%), а также существенно ниже, чем у женщин сГАГ и с ХАГ, где он составил 51,5±8,5% и 55,8±10,7%, соответственно (p<0,05).Поздняя ПЭ по уровню активности ADAMTS-13 занимает промежуточноезначение среди вариантов гипертензивных расстройств (44,1±7,7%).

Важно, снашей точки зрения, что все варианты впервые манифестировавших прибеременности гипертензивных нарушений сопровождаются дефицитомактивности ADAMTS-13 (р<0,05), тогда как хронический вариант заболевания неимеет статистически значимых отличий от контрольной группы (р>0,05).Третий этап исследования – собственно возможность прогнозированияпреэклампсии по результатам исследования сывороточных маркеров во 2триместре – включал проспективное наблюдение за 198 пациентками с наличиемопределенных на предшествующих этапах факторов риска развитияпреэклампсии. С практической точки зрения (простоты идентификации изатратности) мы выделили следующие: артериальная гипертензия у пациенткиили в наследственном анамнезе, заболевания мочевыделительной системы,преэклампсия в предшествующей беременности, систолическое АД при первом19измерении 120 мм рт.

ст. и выше, диастолическое 80 мм рт. ст. и выше, избытокмассы тела или ожирение, увеличение массы тела за первые 16 недельбеременности, превышающее рекомендуемые для данной категории ИМТзначения, снижение концентрации РАPР-А или β-ХГЧ менее 0,5 МоМ. Приналичии 3 и более факторов мы относили пациентку в группу риска и в 16-18недель проводили у них исследование сывороточных уровней растворимойфракции эндоглина, адипонектина, гаптоглобина, неоптерина и плацентарногофактора роста.Анализ показал, что концентрация биомаркеров на протяжении беременностисущественно изменяется. При этом у беременных без указаний на преэклампсиюуровни неоптерина и гаптоглобина снижаются (с 4,81,7 до 3,6+0,9 нмоль/мл и с0,750,29 до 0,71+0,22 мг/мл, соответственно), а PIGF, эндоглина и адипонектина– увеличиваются (с 110,221,4 до 293+46 пг/мл, с 3,91,1 до 4,1+1,1 нг/мл и с7,62,2 до 9,2+1,2 мкг/мл, соответственно).

У пациенток с преэклампсиейвыявлены особенности динамики показателей биомаркеров. Наиболеечувствительными, как и ожидалось, оказались показатели эндотелиальнойдисфункции – S-эндоглин и плацентарный фактор роста. У пациенток 1подгруппы (с ранней манифестацией преэклампсии) уже в 16-18 недельбеременности уровень эндоглина значительно превышал показатели в контроле, аего концентрация (5,2 нг/мл и выше) сопровождалась пятикратным увеличениемриска (ОШ 4,9; 95% ДИ 1,1-21,0, р=0,029).

Специфичность теста составила 95,5%,позитивная прогностическая ценность 19,0%, негативная – 95,5%. Для 2подгруппы (с поздней манифестацией преэклампсии) пороговой оказалась близкаяпо значению концентрация эндоглина - 5,0 нг/мл (ОШ 3,3; 95% ДИ 1,0-10,5,ɤ2=5,2, р=0,035). Специфичность теста составила 89,7%, позитивнаяпрогностическая ценность 26,1%, ценность негативного прогноза – 90,2%.В свою очередь, PIGF в середине второго триместра у пациенток II основнойгруппы (с ПЭ) был ниже, чем в контроле: при значении менее 87,4 пг/млвероятность реализации ранней ПЭ возрастает более, чем в 6 раз (ОШ 6,5; 95% ДИ1,1-31,0, ɤ2=7,7, р=0,030). Специфичность теста 95,1%, ценность позитивногопрогноза не превышает 27,3%, негативный результат позволяет прогнозироватьотсутствие ранней манифестации ПЭ в 94,5%.

Однако, несмотря на высокуюспецифичность, чувствительность метода определения указанных биомаркеров сцелью прогнозирования преэклампсии достаточно низкая и составляет дляэндоглина 19,0% для прогнозирования ранней ПЭ и 27,3% – поздней, 25,0% для20прогнозирования ранней ПЭ по результатам определения PIGF. В связи с этимпрогностическая ценность эндоглина и PIGF более актуальна для определениянегативного прогноза вероятности развития преэклампсии.Остальные исследованные маркеры (адипонектин, гаптоглобин, неоптерин)не показали прогностической ценности в группах клинико-анамнестическогориска по развитию преэклампсии в 16-18 недель, что свидетельствует о болеепозднем изменении их концентрации при преэклампсии.Таким образом, для раннего прогноза преэклампсии из изученныхбиомаркеров во 2 триместре наибольшее значение показали плацентарный факторроста и растворимый эндоглин. При этом выявлена прогностически негативнаязначимость этих показателей.ВЫВОДЫ:1.

Общими факторами риска развития преэклампсии являются: неблагоприятныйпреморбидный фон (заболевания сердечно-сосудистой и мочевыделительнойсистемы), отягощенная по артериальной гипертензии наследственность,первичное и вторичное бесплодие, АД при постановке на учет побеременности 120/80 мм рт. ст. и выше. Для беременных с раннейпреэклампсией характерен молодой возраст (до 30 лет), сравнительно позднийвозраст сексуального дебюта (21,4 года против 16,9 лет в контроле, р<0,05),незарегистрированные брачные отношения, наличие заболеваний щитовиднойжелезы и анамнеза преэклампсии, а также осложненное течение даннойбеременности (кровотечения в ранние сроки и снижение концентрации РАPРА менее 0,5 МоМ одновременно с аналогичным снижением β-субъединицыХГЧ при первом пренатальном скрининге). Риск поздней преэклампсии вышеу женщин, имеющих прегравидарный ИМТ≥25 кг/м2 и чрезмерную прибавкувеса при беременности (р<0,05).2.