Автореферат (Прогнозирование и дифференциальная диагностика различных вариантов преэклампсии), страница 3

У пациенток с появлением клинических симптомов ПЭ до 34недель незарегистрированные брачные отношения встречались чаще, чем вконтроле (р=0,04) и у беременных с более поздним появлением симптомов(р=0,017) (рис.2).1110087,380,267,775Брак зарегистрирован*502585,3Брак не зарегистрирован32,318,6Одинокая10,913,30основная группаподгруппа 1(РПЭ)подгруппа 2(ППЭ)контрольнаягруппаПримечание – * достоверность различий с подгруппой 2 (p = 0,002) и группой контроля(p = 0,041).Рисунок 2 – Семейное положение пациенток с преэклампсией и без преэклампсииБольшинство авторов указывают, что одним из наиболее важных факторовриска развития ПЭ является наличие ее при предшествующей беременности(Bartsch E., 2016; Hofmeyr G.J., 2018). Оказалось, что этот фактор риска былзначимым только для ранней преэклампсии (РПЭ), вероятность повторениякоторой в 8,9 раз выше, чем в контроле (ОШ=8,9; 95% ДИ 2,1-17,6, р=0,002).

Дляранней манифестации ПЭ значимым является тиреоидный статус наканунебеременности – четверть пациенток отмечала в анамнезе заболевания щитовиднойжелезы, что в 2 раза чаще, чем в контроле и при поздней ПЭ (р=0,044).Анализ течения беременности выявил более высокую частоту угрожающеговыкидыша в ранние сроки беременности у пациенток основной группы - в 2 разавыше, чем в контроле (р=0,033), преимущественно за счет беременных с раннейманифестацией ПЭ (р=0,017).Наиболее доступными для проведения массового скрининга беременныхженщин, в том числе и для прогнозирования ПЭ, можно считать исследованиебиохимических маркеров в конце 1 триместра.

Мы определили, что при раннейПЭ уровень обоих биомаркеров был более чем в 2 раза ниже, чем в контроле и вгруппе с поздней ПЭ (р<0,05). Одновременное снижении концентрации РАPР-А иβ-субъединицы ХГЧ менее 0,5 МоМ зарегистрировано у 11,6% женщин основнойгруппы и у 1,3% в контрольной (р=0,001). Отмечено более частое сочетаниеинзких показателей обоих маркеров при ранней ПЭ – в 22,5% против 5,5%подгруппы с поздней ПЭ. Этот факт служит подтверждением связи ранней формыПЭ с патологической инвазией цитотрофобласта на ранних сроках гестации,ведущей к формированию эндотелиальной дисфункции.12Несколько иначе выглядел портрет пациенток с поздней ПЭ.

Они имелиболее высокий прегравидарный ИМТ за счет преобладания пациенток сизбыточной массой тела и ожирением (61,8% против 26,7%, р=0,000) (рис. 3).Анализ показал, что вероятность развития поздней ПЭ при исходных нарушенияхлипидного обмена возрастает в 4,5 раза по сравнению с женщинами, имеющиминормальный индекс массы тела (ОШ=4,5; 95% ДИ 2,2-9,0, р=0,000).контрольная группа8основная группа12,74,718,6*1444,132,6*65,3подгруппа 1 (РПЭ)6,5подгруппа 2 (ППЭ)3,79,723,6*22,634,561,2нормальный вес38,2*дефицит весаожирениеизбыточная масса телаПримечание – * достоверность различий при сравнении с контрольной группой (р<0,05).Рисунок3 – Распределение по прегравидарномупреэклампсии и с преэклампсиейИМТпациентокбезГестационное увеличение веса, превышавшее рекомендации IOM (2009),было также характерно для пациенток с поздней ПЭ (р<0,05).

Рольметаболических нарушений в реализации этого варианта ПЭ объясняется ихключевой ролью в формировании атерогенной дислипидемии, гиперинсулинемиии инсулинорезистентности, повышением уровня воспалительных цитокинов ииндекса тромбогенности, то есть теми факторами, которым в настоящее времяпридается ведущее значение в манифестации «материнской» поздней ПЭ(Курочка М.П., 2013; Dude A.M., 2018; Mitsui T., 2018).Общими факторами риска по развитию обоих форм преэклампсии оказалисьнеблагоприятный преморбидный фон, к которому мы можем отнести13перенесенные инфекции мочевыделительной системы (цистит, пиелонефрит)(р=0,000) и патологию сердечно-сосудистой системы (пролапс митральногоклапана, вегетососудистая дистония, хроническая артериальная гипертензия)(р=0,017); отягощенная по артериальной гипертензии наследственность (р=0,000);первичное или вторичное бесплодие (р=0,001); нормально высокие цифры АД припостановке на учет по беременности (р<0,05).Для выяснения возможности использования конкретных клиниколабораторных и анамнестических факторов с целью дифференциальнойдиагностики гипертензивных нарушений, выявляемых в период беременности,был проведен второй (проспективный) этап исследования.

Проспективная частьисследования подтвердила полученные при ретроспективном анализе данные отом, что пациентки 3А подгруппы (РПЭ) имеют меньший интервал времени отначала половой жизни до наступления настоящей беременности: возраст этихженщин обычно моложе 30 лет, а половую жизнь они начали в среднем на 2-3года позже, чем женщины в других группах (р<0,05). Их репродуктивный анамнезхарактеризовался высокой частотой нарушений менструального цикла (у каждойчетвертой), что достоверно отличает пациенток с РПЭ от других групп (р=0,001).В то же время миома матки значительно чаще встречается в подгруппе 3B (ППЭ)(р<0,05), что может объясняться более старшим возрастом пациенток с позднейПЭ. Первичное бесплодие у пациенток с ПЭ встречалось несколько чаще и моглобыть причиной отсроченной реализации репродуктивной функции (р<0,05).Поэтому, несмотря на отсутствие различий в возрасте между пациентками 2(ХАГ) и 3B (ППЭ) подгрупп, первородящих и первобеременных среди пациентокс ПЭ было в 2 раза больше, чем в группе с ХАГ (р=0,048).

Аналогичные данные вотношении менструальной функции и частоты бесплодия получены висследованиях других авторов, однако нами не выявлено увеличения частотыпривычного невынашивания в группе женщин с ПЭ (р˃0,05), на что указываютнекоторые исследователи (Макацария А.Д., 2011; Вереина, Н.К., 2012).Подтверждая ретроспективную часть исследования, в проспективной мывыявили тенденцию к повторению ПЭ при последующих беременностях упациенток 3А подгруппы (РПЭ), однако статистической значимости присравнении с другими группами эта тенденция не достигла (р>0,05).Оказалось, что женщины 2 (ХАГ) и 3В (ППЭ) подгрупп были значимо старшеженщин остальных подгрупп (р<0,05). 2/3 из них были старше 30 лет, а каждаявосьмая из них – старше 40 лет. Реализация временного фактора в развитии14гипертензивных расстройств происходит, в том числе, и за счет характерных длястаршего возраста эндокринно-метаболических нарушений (Henderson J.T., 2017).Этот факт в нашем исследовании нашел подтверждение: пациентки 1 (ГАГ) и 2(ХАГ), а также 3В (ППЭ) подгрупп будучи старше, чем женщины подгруппы 3А(РПЭ) и контрольной группы соответственно, чаще страдали нарушениямилипидного обмена.

В свою очередь, метаболический дисбаланс, способствуяразвитию эндотелиальной дисфункции, в 6 раз увеличивает риск гипертензивныхрасстройств при избытке веса и ожирении по сравнению с нормальной массойтела (ОШ 6,2; 95% ДИ 3,3-11,7, р=0,000) (рис. 4).Избыток массы тела10020,0*Ожирение8060402043,9*2277,820,1*21,9*23,812,322,001 подгруппа 2 подгруппа 3 подгруппа(ГАГ)(ХАГ)(ПЭ)3Аподгруппа(РПЭ)19,43Вподгруппа(ППЭ)12,08,0контрольнаягруппаПримечание – * достоверность различий при сравнении общего количества пациенток снарушениями липидного обмена с контрольной группой (р<0,05)Рисунок 4 – Нарушение липидного обмена (ожирение и избыток массы тела) упациенток с гипертензивными расстройствами и в контрольной группеОтметим, что преэклампсия в целом и по ее отдельным вариантам развитияхарактеризуется более благоприятным метаболическим профилем, чемхроническая и гестационная АГ и чаще развивается у пациенток с нормальноймассой тела (р=0,001 и р=0,002 соответственно при сравнении групп).Эндокринно-метаболические нарушения нередко имеют генетическуюдетерминированность, что в нашем исследовании подтверждается анализомнаследственного анамнеза.

Сахарный диабет у ближайших родственников имелакаждая четвертая пациентка 2 подгруппы (ХАГ) – 28%, что значительно чаще, чемв контроле и других подгруппах с гипертензивными расстройствами (р<0,05).Вторым важным анамнестическим указанием стала отягощенная наследственностьпо артериальной гипертензии: во всех подгруппах с артериальной гипертензиейона встречалась существенно чаще, чем в контроле. Однако при хронической АГ,15которая нередко протекает в сочетании с метаболическими нарушениями,наследственность по гипертензии была отягощена чаще, чем при раннейманифестации преэклампсии (ОШ 3,5., 95% ДИ 1,3-9,7, р=0,005) и гестационнойгипертензии (ОШ 4,4, 95% ДИ 1,6-12,8, р=0,001). Вероятность формированияартериальной гипертензии увеличивалась пропорционально отягощеннойнаследственности, возрасту и массе тела: в подгруппе 2 (ХАГ) оназарегистрирована у 100%, в 3В (ППЭ) – у 38,7%, в 1-ой (ГАГ) – у 26,8% женщин, в3А (РПЭ) – у 19,0% (8), в контрольной группе – у 8% пациенток (р<0,05).Заболевания мочевыделительной системы, признанные одним из факторов рискаПЭ, встречались у пациенток 3 подгруппы (ПЭ) значительно чаще, чем в контролеи подгруппах 1 (с ГАГ) и 2 (с ХАГ) (р<0,05).Чрезмерное увеличение массы тела в период беременности реализовалипреимущественно пациентки 1-ой (ГАГ) и 3В (ППЭ) подгрупп (р<0,05).

Нужноотметить, что при ранней ПЭ (3А подгруппа) беременность в 100% случаевзакончилась в конце 2-го – начале 3-го триместра, что не позволило оценить вкладгестационного увеличения веса в ее развитие, однако гестационный сахарныйдиабет выявлялся у каждой четвертой беременной в этой подгруппе, и это можеткосвенно подтверждать раннее вовлечение углеводного дисбаланса в ее патогенез(р<0,05). В то же время при ГАГ и поздней ПЭ метаболический дисбаланс,очевидно, провоцируется липидными нарушениями при чрезмерном гестационномувеличении веса и реализуется значительно позже – ближе к концу 3 триместра.При этом значение могут играть не только жировой компонент прибавки веса, нои объем дополнительной жидкости, задерживающейся в организме при отеках.Важной частью работы явилась оценка уровня биохимических маркеров(сывороточные уровни адипонектина, растворимой фракции эндоглина,гаптоглобина, неоптерина, PAPP-A, β-ХГЧ, PIGF и ADAMTS-13), позволяющаяуточнить механизмы формирования той или иной нозологической формы дляиспользования их в неясных клинических ситуациях с целью дифференциальнойдиагностики осложнений (табл.

1). Нами выявлен более высокий уровеньадипонектина в контрольной группе и низкий у пациенток с ГАГ и с ХАГ, чтоможно объяснить обратной связью этого показателя с количеством жировой ткани(р<0,05). Однако мы не выявили отличий концентрации адипонектина при РПЭпо сравнению с ППЭ и контролем (p˃0,05).Наше исследование позволило уточнить особенности продукции растворимойсубстанции эндоглина при гипертензивных расстройствах. Ее уровень в контроле16оказался в 3-7 раз ниже, чем остальных группах (р<0,05). Ранее показано, чтоповышение концентрации растворимого эндоглина приводит к супрессииангиогенной активности и эндотелиальной дисфункции (Савельева Г.М., 2009).Действительно, его концентрация у пациенток с РПЭ и с ППЭ в 1,5-2 раза выше,чем при ГАГ и ХАГ (р<0,05).

Однако различий содержания растворимойсубстанции эндоглина при ранней и поздней ПЭ мы не выявили (p>0,05).Таблица 1 – Уровни биомаркеров у пациенток с различными вариантамигипертензивного синдрома при беременности и в контрольной группеПоказательадипонектин,мкг/мл1233Аподгруппа, подгруппа, подгруппа, подгруппа,ГАГХАГПЭРПЭ(n=41)(n=45)(n=73)(n=42)3Вподгруппа,ППЭ(n=31)Группаконтроля(без ПЭ),n=286,6±1,45,7±1,11,5,78,7±2,358,5±2,08,8±2,479,2±2,2S-эндоглин,нг/мл14,4 ±4,81,2,3,411,1±5,11,5,6,722,6±5,81,2,524,9±5,51,3,630,5 6,31,4,74,1 ± 1,1гаптоглобин,мг/мл0,91±0,400,94±0,410,78±0,370,79±0,500,77±0,450,71±0,22неоптерин,нмоль/л5,6±2,21,36,6±2,31,67,8±3,119,7±3,81,3,6,85,6±2,01,83,6±0,9РААР-А, МоМ1,14±0,4331,08±0,3760,77±0,400,40±0,221,3,6,81,20±0,4981,09±0,34β-ХГЧ, МоМ0,90±0,311,01±0,345,60,64±0,361,50,51±0,301,60,80±0,3211,34±0,48PIGF, пг/мл55,5±19,91,2,371,1±23,41,5,615,8±6,81,2,512,8±5,91,3,626,6±9,41293,5±46,3ADAMTS-13, %51,5±8,51,2,355,8±10,75,6,740,5±12,21,2,533,5±11,21,3,6,844,1±7,71,,7,863,9±8,9Примечания1 – достоверность различий при сравнении с контрольной группой (р<0,05)2 – достоверность различий между подгруппами 1 и 3 (p< 0,05)3 – достоверность различий между подгруппами 1 и 3А (p< 0,05)4 – достоверность различий между подгруппами 1 и 3В (p< 0,05)5 – достоверность различий между подгруппами 2 и 3 (p< 0,05)6 – достоверность различий между подгруппами 2 и 3А (p< 0,05)7 – достоверность различий между подгруппами 2 и 3В (p< 0,05)8 – достоверность различий между подгруппами 3А и 3В (p< 0,05)17Эндотелиальной дисфункции может противостоять еще один протеин,связывающий гемоглобин, – гаптоглобин.