Диссертация (Перспективы использования полиморфизма генов для определения прогноза и тактики лечения больных артериальной гипертензией)

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшегообразования «Ростовский государственный медицинский университет»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииНа правах рукописиАрутюнян Лиана ВаружановнаПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ДЛЯОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОГНОЗА И ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХАРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ14.01.05 – кардиология (медицинские науки)Диссертации на соискание учѐной степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук, профессорДроботя Наталья ВикторовнаРостов-на-Дону – 20202ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………….6ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………….131.1.Артериальнаягипертония:современныйвзгляднасостояниепроблемы…………………………………………………………………..1.2.Характеристикафактороврискаубольныхартериальнойгипертонией………………………………………………………………..1.3.1.5.16Генетические детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний и ихпрогностическая роль в кардиологической практике…………………..1.4.13Влияниегенов-кандидатовнаразличныезвенья21патогенезаартериальной гипертонии………………………………………………...24Особенности генетического полиморфизма у больных АГ……………271.5.1.

Характеристика и особенности связи гена ангиотензиногена сартериальной гипертонией………………………………………………..1.5.2. Характеристика30и особенности связи гена ангиотензиновогорецептора первого типа с артериальной гипертонией………………….331.5.3. Характеристика и особенности связи гена ангитензинового рецепторавторого типа с артериальной гипертонией………………………………351.5.4. Характеристика и особенности связи гена альдостеронсинтетазы сартериальной гипертонией………………………………………………..361.5.5. Характеристика и особенности связи гена аддуцин 1 (альфа) сартериальной гипертонией………………………………………………..281.5.6. Характеристика и особенности связи гена бета-3-субъединицы Gбелка с артериальной гипертонией………………………………………391.5.7.

Характеристика и особенности связи гена эндотелиальной NOсинтазы с артериальной гипертонией…………………………………..1.6.40Современные принципы медикаментозной терапии артериальнойгипертонии…………………………………………………………………413ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………………..452.1Клиническая характеристика обследованных больных………………...452.2Методы исследования…………………………………………………….492.2.1. Общеклинические методы исследования………………………………..502.2.2. Электрокардиографическое обследование………………………………512.2.3. Эхокардиографическое исследование…………………………………...512.2.4.

Ультразвуковоеисследованиеэкстракраниальныхотделовбрахиоцефальных артерий………………………………………………..512.2.5. Ультразвуковое исследование почек…………………………………….522.2.6. Суточное мониторирование артериального давления………………….522.2.7. Определение ригидности сосудистой стенки…………………………...522.2.8. Молекулярно-генетическоеисследование.Определениеполиморфизмов генов-кандидатов……………………………………….532.2.9. Статистическая обработка полученных результатов…………………...54ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………………………………573.1.Распределение частот аллелей и генотипов полиморфных генов средижителей Ростовской области и европейской популяции, анализ ихассоциации с артериальной гипертонией………………………………3.2.57Особенности течения заболевания в зависимости от наследственнойотягощенности и сроков начала артериальной гипертонии……………3.3.Особенности суточного профиля артериального давленияу пациентов с поздним и ранним началом заболевания………………..3.4.67Особенностигенетического полиморфизма у больныхАГзависимостиотначаланаследственнойотягощенностии69взаболевания………………………………………………………………74ГЛАВА 4.

ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОСВЯЗИ ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ CМОДИФИЦИРУЕМЫМИ ФАКТОРАМИ РИСКА РАЗВИТИЯ АГ…………..4.1.Повышенное потребление соли как фактор развития артериальнойгипертонии. Связь некоторых генов-кандидатов с повышенным814потреблением поваренной соли…………………………………………..4.2.Взаимосвязь генов-кандидатов с повышенным потреблением соли убольных с АГ……………………………………………………………...4.3.ГЛАВА5.ОСОБЕННОСТИИЗУЧАЕМЫХГЕНОВВЗАИМОСВЯЗИС91ПОЛИМОРФИЗМОВПОРАЖЕНИЕМОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ………………………………………………………………………..98Гипертрофия миокарда левого желудочка у больных АГ и ее связь сполиморфизмом генов…………………………………………………….5.2.86Оценка влияния массы тела на особенности течения АГ.

Ассоциацияс полиморфизмом генов-кандидатов…………………………………….5.1.84Курение и стресс как факторы риска развития артериальнойгипертонии. Связь с изучаемыми генетическими маркерами………….4.4.8198Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных АГ и еесвязь с полиморфизмом генов…………………………………………… 1035.3.Оценка связи жесткости сосудистой стенки с полиморфизмом геновкандидатов………………………………………………………………… 1085.4.Характеристика коморбидных больных с АГ и ИБС, включенных висследование.

Особенности полиморфизмов генов у больных АГ иИБС………………………………………………………………………… 115ГЛАВА 6. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С УЧЕТОМГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА……………………………………….. 1256.1.Динамикапоказателейартериальногодавлениянафонемедикаментозной терапии………………………………………………..6.2.126Динамика морфофункциональных параметров сердца и показателейжесткости сосудистой стенки на фоне антигипертензивной терапии… 1306.3.Генетические аспекты эффективности антигипертензивной терапии... 134ГЛАВА 7.

ОБСУЖДЕНИЕ………………………………………………………. 150ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………. 1595ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………………161ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕГО РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ…………….162СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………….163СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………… 1666ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемыВ структуре нефатальных и фатальных осложнений сердечно-сосудистыхзаболеваний (ССЗ) артериальная гипертония (АГ) занимает одну из главныхпозиций. В настоящее время АГ представляет собой «тихую» пандемию века.Распространенность АГ велика как за рубежом, так и в России. По даннымлитературы заболеваемость АГ в развитых странах мира составляет: 37% вСеверной Америке, 31% Южной Америке, 44% в Европе, 35% в Азии, 30% вАфрике и прогнозируют, что к 2025 году число больных АГ увеличится на 24%[187] и составит 1,56 млрд человек [190].

В России также сохраняется устойчиваятенденция к высоким показателям ССЗ и смертности, обусловленным наличиемАГ и, к сожалению, наша страна занимает одно из первых мест по этомупоказателю. Болезни системы кровообращения в общей структуре смертностинаселения в РФ составляет 48% по данным за 2017 год, а распространенность АГсреди мужчин - 48,2%, среди женщин - 40,8 % [19].В течение многих лет при изучении пусковых механизмов АГ интересисследователей и практических врачей прикован к модифицируемым факторамриска, поскольку обоснованно считалось, что воздействие на них посредствомизменения образа жизни может привести к положительным результатам. Анализролитакихнемодифицируемыхфакторовриска,какгенетическаяпредрасположенность к АГ не представлялся столь актуальным, прежде всего, всилу целого ряда методических ограничений.

В настоящее время ситуацияизменилась, и учет генетических механизмов, связанных с формированием АГ,представляется весьма перспективным как с позиций прогнозирования рискаразвития заболевания у определенных категорий лиц, так и с позицийвозможности выработки обоснованной стратегии ведения больных с клиническиманифестированной АГ [25,130].В современной литературе представлены данные, свидетельствующие ововлеченностиопределенныхгенов-кандидатоввпатогенезАГ[72,82].7Многочисленные исследования последних лет демонстрируют, что уровень АДзависит как от кардиоваскулярных и средовых факторов, так и от генетическихмаркеров, влияющих на индивидуальный риск развития данной патологии[16,134,208]. В то же время обращает внимание то обстоятельство, что дажесущественный объем научной информации, посвященной данной проблеме, носитподчас фрагментарный и противоречивый характер; во многих работахполиморфизм генов у больных АГ рассматривается с изолированных позиций, внезакономерных связей с другими факторами риска, клиническими особенностямипротекания заболевания.Другим аспектом целесообразности дальнейшей разработки проблемыгенетического полиморфизма у больных АГ является перспективная возможностьиспользования его в качестве обоснования для выбора оптимальной тактикилечения.

В настоящее время, несмотря на имеющиеся в арсенале кардиологаэффективные антигипертензивные средства, процент больных, достигшихцелевого уровня АД, остается по-прежнему недостаточно высоким.Рациональным основанием для выбора антигипертензивного препарата уконкретного больного АГ может послужить определение генетических маркеров,поскольку связь эффективности терапии с особенностями генетическогоносительства на сегодняшний день не вызывает сомнений [4,12,53].