Диссертация (Оценка кардиоваскулярного риска у больных ХБП с использованием морфогенетических белков (fgf-23, klotho) и гликопротеина склеростина; значение для оптимизации кардионефропротективной стратегии), страница 11

При этом показатели сывороточного уровня общегокальция у больных ХБП разных стадий достоверно не различались (табл.5).Следует отметить, что у 10 больных ХБП, у которых былдиагностирована адинамическая болезнь кости до момента включения висследование, получали витамин D, который, как известно,подавляетпродукцию ПТГ и стимулируют интестинальную абсорбцию кальция и,таким образом, способствует повышению уровня кальция в сывороткекрови. Кроме того, у пациентов на ГД уровень сывороточного кальциярегулировался и изменением его содержания в диализирующем растворе.66Учитываяперсистирующейобсуждаемуювлитературесвязьдлительногиперфосфатемии с развитием и прогрессированиемВГПТ, мы проанализировали изменение концентрации ПТГ в зависимостиот уровня неорганического фосфора, а такжеFGF-23 и s-Klotho всыворотке крови у больных ХБП (табл.

5).Уровень ПТГ в сыворотке крови у 60 больных с 3Б-5 стадиями ХБПобратно коррелировал с уровнем склеростина (r=(-)0,392; p<0,01) и sKlotho (r= (-) 0,366; p<0,01) [рис. 14а, б, в].Рис. 14 а. Связь уровня ПТГ с уровнем FGF-23 в сыворотке кровиу больных с 3Б-5 стадиями ХБП (r=(-)0,353; p<0,01)Рис. 14 б. Связь уровня ПТГ с уровнем s-Klotho в сыворотке крови убольных с 3Б-5 стадиями ХБП (r=(-)0,366; p<0,01)67Рис. 14 в. Связь уровня ПТГ с уровнем склеростина в сыворотке кровиу больных с 3Б-5 стадиями ХБП (r=(-)0,392; p<0,01)С помощью линейного регрессионного анализа нами установленасвязь повышения уровня FGF-23 и склеростина и снижения уровня sKlotho с увеличением концентрации ПТГ в сыворотке крови.

При этомсвязь между гиперфосфатемией и увеличением концентрации ПТГ быламенее значимой (табл. 6).Таблица 6.Факторы риска развития ВГПТ у больных ХБП по данным линейнойрегрессииПоказательBetapФосфор,(+)0,220= 0,05ммоль/лFGF-23, пг/мл(+)0,498<0,05s-Klotho, пг/мл(-)0,346<0,01Склеростин,(-) 0,299<0,05пммоль/лПримечание: Beta- коэффициент корреляции с прогнозируемой величиной иПТГПри анализе динамики показателей FGF-23, Klotho, склеростина,фосфора и ПТГ в сыворотке крови больных ХБПустановлено, чтостепень повышения сывороточного уровня FGF-23 и склеростина иснижения уровняs-Klotho по мере прогрессирования почечнойнедостаточности опережает повышениевыявляясьуже науровня фосфора и ПТГ,3А стадии ХБП, тогда как гиперфосфатемия иповышение уровня ПТГ – на 4-5 стадиях ХБП (рис.

15).68Рис. 15. Динамика сывороточного уровня фосфора, ПТГ, FGF-23, s-Klothoи склеростина у пациентов с 3-5Д стадиями ХБПТаким образом, результаты проведенного анализа свидетельствуюто том, что показатели FGF-23, s-Klotho и склеростин в сыворотке кровиявляютсяболеераннимимаркерамиминеральных нарушений, чем показателиразвивающихсяприХБПфосфора и ПТГ. При этомметодом регрессионного анализа, установлено, что уровень FGF-23 и вменьшей степени Klothoи склеростина в сыворотке крови могутслужить предиктором выраженности ВГПТ у больных с 3Б-5Д стадиямиХБП.Результаты последних исследований, включая проведенные нами,расширили представления о функциях FGF-23.

Такпомимо биомаркераминеральных нарушений при ХБП, установлено Inaba M. и соавт. [72], чтоповышение сывороточного уровня FGF-23 у пациентов с СКФ < 60 мл/минпочти в 6 раз ускоряло развитие атеросклероза сосудов и коррелировало cсосудистым кальцинозом. В другом исследовании у 162 пациентов сдодиализнымистадиямиХБПподтвержденазначительнаяпрямаякорреляция между повышением сывороточного уровня FGF-23 и тяжелыматеросклерозом/кальцинозом коронарных артерий [73].69Механизм участия FGF-23 в кальцинозе сердца и сосудов объясняютего гиперпродукцией при избытке фосфора в крови, а гиперфосфатемия, какотмечалось, относится к доказанным факторам развития кальциноза, однако,по видимому, допустима и независимая роль FGF-23 в этом процессе.Таким образом, повышенные сывороточного уровня FGF-23 являетсятригерным фактором патогенеза сосудистого кальциноза при уремии [73].Все эти изменения, совместно со снижением экскреции кальция,ответственны за развитие таких осложнений ХБП как кальциноз сердца исосудов с последующим развитием ССО и неблагоприятными исходамиХБП.Для изучения влияния изменений сывороточной концентрации FGF23, Klotho и склеростина при прогрессировании ХБП на развития ССО мыизучили связь FGF-23, s-Klotho и склеростина с выраженностью кальцинозаартерий и показателем их жесткости.3.1.2.

Роль FGF-23, s-Klotho и склеростинав развитиижесткостисосудов и ремоделировании сердца при ХБПУ наблюдаемого нами больных с 3-5Д стадиями ХБП установленазначимая связь повышения сывороточного уровня FGF-23 и склеростина иснижения уровняs-Klotho с большей частотой выявления кальцинозаклапанов сердца по данным эхокардиографии, а также степенью жесткостиартерий, оцененной сфигмометриией («SphygmoCor»). Проявлениямикальциноза клапанов сердца мы считали наличие отложений кальция вфиброзных кольцах клапанов, формирование стеноза. Кальциноз обоихклапанов отмечен чаще, чем изолированный кальциноз митрального илиаортального клапанов (рис. 16) и наблюдался преимущественно у больныхс 5Д стадией ХБП70Примечание. Кальциноз: АК- аортального клапана, МК - митрального клапана,МК+АК- обоих клапановРис. 16. Частота выявления кальциноза клапанов сердца у пациентов с 35Д стадиями ХБПУ больных ХБП 5Д стадии с кальцинозом клапанов сердца (n=17) посравнению с больными ХБП 3-5 стадий (n=39) без кальциноза отмеченыболее высокий сывороточный уровень FGF-23 и склеростина и низкий уровень Klotho, а также более низкий ИМТ и более выраженныенарушения минерального обмена.

У диализных больных выявленозначимое увеличение размеров полостей левого предсердия и левогожелудочка, ИММЛЖ, а также более выраженная степень диастолическойдисфункции миокарда по сравнению с больными на додиализных стадияхХБП (табл. 7).Таблица 7.Клиническо-лабораторные и эхокардиографические показатели больныхХБП 3-5стадий без кальциноза клапанов сердца и больных ХБП 5Д стадии скальцинозом клапанов сердцаПоказатель (M±σ)Возраст, годыИМТ, кг/м2САД, мм рт. ст.ТИМ, смМПК предплечья, Т-ХБП 3-5стадий(n=17)49±11,526,8±2,7135±16,71,1± 0,3(-) 0,91± 1,2ХБП 5Д стадии(n=39)48±12,124,1±4,2123,4±20,11,2± 0,5(-)1,53± 1,7p> 0,5< 0,001< 0,001> 0,5< 0,00171критерийКальцийобщ.ммоль/лФосфор , ммоль/лПТГ, пмоль/лFGF-23, пг/млKlotho, пг/млСклеростин,пмоль/лЩелочнаяфосфатаза, Ед/лСБР, мг/лЛП, смКДР, смФВ ЛЖ,%ИММЛЖ, г/м2Е/А2,14±0,212,22±0,4> 0,51,56±0,2743,3±14,452696±36,11,96±0,66115,7±26,686926±51,2< 0,001< 0,001323±11,993±9,353,2±23,6293,7±49,58< 0,001< 0,001>0,0593,3±24,4172,3±56,1< 0,0014,3±0,53,65±0,434,82±0,363,7±4,97138,5±37,51,1±0,277,5±1,23,95±0,464,93±0,759,0±5,12154,1±39,90,96±0,11< 0,001< 0,001< 0,05< 0,05< 0,001< 0,001Примечание: ИМТ - индекс массы тела, САД - систолическое АД, ТИМ - толщинакомплекса интима-медиа, МПК - минеральная плотность костей, ПТГ - интактныйпаратиреоидный гормон, СБР - С-реактивный белок, ЛП - левое предсердие, КДР конечный диастолический размер левого желудочка, ФВ - фракция выброса, ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка, Е/А –отношение трансмитральных потоковв раннюю и позднюю диастолу.При оценке параметров регидности сосудов выявлена положительнаясвязь между повышением уровня FGF-23 в сыворотке крови и СПВ [r= 0,548;p< 0,01] и отрицательная между снижением уровня s-Klotho и скоростьюпульсовой волны (СПВ) [r=(-)0,647; p<0,01] и (рис.

17).72Рис. 17. Связь между сывороточным уровнем FGF-23 и s-Klotho и СПВ убольных ХБПНаряду с этимвыявлена связь снижения уровня s-Klotho(r=(-)0,612; p<0,01) [рис. 18] и повышения сывороточного уровня склеростина(r= 0,456; p<0,01) со степенью кальциноза сердца по полуколичественнойбалльной шкале (рис. 19).Рис. 18. Связь между сывороточным уровнем Klotho и степеньюкальциноза сердца по полуколичественной балльной шкалеРис. 19. Связь между сывороточным уровнем склеростина и степеньюкальциноза сердца по полуколичественной балльной шкале у больныхХБП73Нами также обнаружена сильная связь s-Klotho- отрицательная(r=(-) 0,815; p<0,001) и склеростина – положительная (r=0,698; р<0,001) состепенью кальциноза брюшного отдела аорты (рис.

20 а, б).Рис. 20 а. Связь между уровнем s-Klotho и степенью кальцинозабрюшной отдела аорты по методу Kauppila у больных ХБП 3Б-5 ст.Рис. 20 б. Связь между сывороточным уровнем склеростина и степеньюкальциноза брюшной аорты по методу Kauppila у больных ХБП 3Б-5 ст.На основе полученных данных, правомочен вывод о вторичномвлиянии склеростина на ИММЛЖ за счет повышения уровня АД врезультате увеличения жесткости артерий.Мы изучили связь повышения уровня FGF-23 в сыворотке крови иснижения уровня s-Klotho со степенью ремоделирования миокарда по74данным эхокардиографических параметров у 81 больного с ХБП по мерепрогрессирования ХБП от 3 к 5 стадии (табл.

2.5).Мы изучили связь повышения уровня FGF-23 в сыворотке крови иснижения уровня s-Klotho со степенью ремоделирования миокарда, поданным эхокардиографических параметров, у 81 больного с ХБП по мерепрогрессирования ХБП от 3 к 5 стадии (табл. 8).Таблица 8.Эхокардиографические показатели у пациентов ХБП 3-5Д стадийПоказательДиаметраорты, смКДР, смКДО, млКСР, смКСО, млТМЖП,смЗСЛЖ,смФВ,%ИММЛЖ, кг/м2ПЖ, смЛП, смЛП, млЛА, смДавлениев ЛА, ммрт стЕ/АСтадии ХБПpANOVA3 (n=39)3,21±0,34 (n=18)5(n=17)5Д (n=20)3,32±0,43,41±0,393,46±0,36>0,14,72±0,41109±12,22,13±0,628,5±13,34,71±0,424,86±0,494,71±0,63>0,1108±272,80±0,54123,3±31,43,0±0,35120,3±41,32,9±0,5>0,1<0,0531,1±14,534,5±10,138,5±18,7<0,051,1±0,21,2±0,31,21±0,121,28±0,23<0,051,18±0,291,2±0,11,25±0,21<0,0564,8±6,563,5±5,961,1±5,8>0,1136,1±44,0144,9±30,6158,3±59,8<0,052,1±0,43,6±0,52,2±0,13,6±0,542,5±0,43,8±0,48>0,1>0,150,2±20,448,2±9,759,8±20,4>0,12,46±0,42,43±0,32,5±0,2>0,129,6±10,531,4±11,931,1±12,0>0,11,08±0,1863,2±5,9122,7±39,72,4±0,23,6±0,454,4±14,12,4±0,328,6±8,51,1±0,21,05±0,10,97±0,10,91±0,3<0,05Примечание: КДР- конечный диастолический размер левого желудочка, КДО – конечныйдиастолический объём ЛЖ, КСР - конечный систолический размер левого желудочка,КСО- конечный систолический объём ЛЖ, ТМЖП - толщина межжелудочковойперегородки в диастолу, ЗСЛЖ- толщина задней стенки ЛЖ в диастолу, ФВ - фракциявыброса, ИММЛЖ- индекс массы миокарда ЛЖ, ПЖ- правый желудочек, ЛП- левоепредсердие, ЛА- легочная артерия, Е/А – отношение трансмитральных потоков в раннююи позднюю диастолу.75При анализе параметров эхокардиографии у пациентов ХБП по мерепрогрессирования от 3 к 5 стадии отмечено нарастание частоты ивыраженности ГЛЖ сердца (увеличение ИММЛЖ, толщины задней стенкилевого желудочка и межжелудочковой перегородки), а также снижениепоказателя Е/A, отражающего выраженность диастолической дисфункцииЛЖ I типа.

Обращает на себя внимание увеличение показателей КСР и КСОпо мере прогрессирования ХБП, указывающее на увеличение венозноговозврата к сердцу в результате ретенции натрия и задержки жидкости.Отмеченозначимоенарастаниечастотыобнаруженияремоделирования миокарда ЛЖ по мере снижения СКФ (χ2 =36,3; p<0,001).При этом ГЛЖ у пациентов ХБП на ГД встречалась в 6 раз чаще, чем убольных с 3А стадией, и в 1,6 раз чаще, чем у пациентов с 4 стадией ХБП,хотя статистически значимого увеличения числа больных, страдающихтяжелыми формами АГ и ИБС при 5Д стадии ХБП выявлено не было (χ2 >0,5)(табл. 9).Таблица 9.Частота встречаемости АГ и ИБС у пациентов с 3-5D стадиями ХБППоказательХБП 3 (n=39)ХБП 4 (n=18)ХБП 5 (n=37)Частота ( абс., %)Не отмечалась8 (20,2%)013 (35,5%)АГ 1 степени6 (15,8%)07 (20, 0%)АГ 2 степени24 (60,3%)12 (65,4%)13 (35,5%)АГ 3 степени1(5,7%,)6 (35,6%)4 (10,0%)Наличие ИБС по данным анамнезаНе отмечалась20 (55,4%)15 (85,0%)24 (66,1%)ФК I2(5,1%)1 (5,0%)4 (10,3%)ФК II15 (40,5%)2 (10,0%)9 (24,7%)У больных ХБП 3-5Д стадий установлены значимые корреляциимежду увеличением сывороточного уровня FGF-23 и склеростина и76снижением s-Klotho и основными параметрами эхокардиографии - толщинойМЖП, ЗСЛЖ, увеличением ИММЛЖ (табл.