Диссертация (Оценка кардиоваскулярного риска у больных ХБП с использованием морфогенетических белков (fgf-23, klotho) и гликопротеина склеростина; значение для оптимизации кардионефропротективной стратегии), страница 12

10)Таблица 10.Связь между сывороточным уровнем FGF-23, Klotho и показателямиремоделирования миокарда ЛЖ у пациентов ХБП 3-5Д стадийПоказательТМЖП, смЗСЛЖ, смИММЛЖ, кг/м2Корреляции в общей выборке пациентов (n=131)FGF-23,r = 0,421;r = 0,516;r = 0,514;пг/млр = 0,003р <0,05р < 0,05Klotho,r = (-)0,412;r = (-)0,423;r = (-)0,444;пг/млр=0,045р <0,05р < 0,05Склеростинr = 0,521;r = 0,516;r = 0,614;пмоль/лр = 0,003р <0,05р < 0,05Корреляции у пациентов с АГ (n=109)FGF-23,r = 0,433; рr = 0,552; р <r = 0,528; р <пг/мл<0,050,0010,001Klotho,r = (-)0,502;r = (-)0,577;r = (-)0,547;пг/млр <0,01р < 0,01р < 0,01Склеростинr = 0,533;r = 0,517;r = 0,514;пмоль/лр <0,05р <0,05р < 0,05Корреляции у пациентов с некорригируемой АГ с (n=33)FGF-23,r = 0,528;r = 0,621;r= 0,564;пг/млр < 0,001р < 0,001p< 0,001Klotho,r = (-)0,633;r = (-)0,607;r =(-)0,652;пг/млр <0,01p< 0,001р < 0,001Склеростинr = 0,633;0,617;r = 0,634;пмоль/л<0,01р <0,01р < 0,01Частота выявленияконцентрическогоремоделирования сердца у пациентов с ХБП ремоделирования,эксцентрической ГЛЖ представлены на рис.

21.концентрическойГЛЖ,77Рис. 21. Варианты ремоделирования миокарда левого желудочка убольных с 3А-5Д стадиями ХБПУ подавляющего числа больных ХБП с АГ снижение уровня s-Klotho иповышение уровня склеростина в сыворотке крови было ассоциировано сконцентрическим ремоделированием миокарда ЛЖ (концентрическая ГЛЖ).При этом корреляционная связь между снижением уровня s-Klotho иповышением уровня склеростина и ремоделированием миокарда ЛЖ быланаиболее сильной в группе пациентов, которым не удалось достичьадекватной коррекции уровня АД (рис.

22 а, б).Рис. 22 а. Связь уровня s-Klotho с ИММЛЖ у пациентов ХБП снекорректированной АГ (r=(-)0,810; p<0,001)78Рис. 22 б. Связь сывороточного уровня склеростина с ИММЛЖ у пациентовХБП с АГ (r=(+)0,685; p<0,001)В литературе последнихлет обсуждается прямой, s-Klotho-независимый эффект, повышенного сывороточного уровня FGF-23 накардиомиоциты. Как уже упоминалось, использование у крыс блокатороврецепторов FGF-23 приводит к инверсии ГЛЖ при ХБП [31]. Характервыявленной связи уровня FGF-23 и sKlotho с ИММЛЖ в зависимости отстепени коррекции АД считают дополнительным фактором, указывающимна вклад этих белков в генез АГ и ремоделирование миокарда при ХБП.С помощью ROC-анализа (рис. 24) нами установлено независимоевлияние повышенного уровня в сыворотке крови FGF-23 на риск развитияГЛЖу больных ХБП 3-5Д стадий.

Площадь под кривой (AUC) длясывороточного уровняFGF-23 составила 0,76 (95%доверительныйинтервал: 0,614 – 0,835, p< 0,001), в то время как уровень фосфора 2,8ммоль/л и выше в сыворотке крови и уровень систолического АД 150 ммрт.ст.ивышепоказалименьшую(соответственно AUC= 0,68 и AUC= 0,61).прогностическуюценность79ИММЛЖ=18,4 х FGF23+12,4 х P + 0,35 х САД+ 64,3 х ТИМ – 7,52Рис. 24. Результаты ROC- анализа для определения риска увеличенияИММЛЖ у больных ХБП 3-5Д стадийКак показали результаты нашего исследования, сывороточный уровеньFGF-23 у больных с 4-5 стадиями ХБП превышал 612 пг/мл, при уровнеFGF-23 612 пг/мл и более риск развития ГЛЖ достигал 80%.В группе больных ХБП с выявленным кальцинозом миокарда иклапанов сердца большая частота выявления кальциноза ассоциирована сувеличением сывороточного уровня FGF-23 и снижением уровня s-Klotho(табл.

10-12).Таблица 10.Сравнительная характеристика индекса аугументации (показателяригидностисосудов),частотывыявлениякальцинозааортального,митрального клапанов сердца в зависимости от сывороточного уровня(квартили 1-4) s-Klotho.ПоказательИндекс аугументацииKlothoквартиль 1(< 368)26.31 ± 5.53Klothoквартиль 2(368 – 478)21.00 ± 6.64Klothoквартиль 3(478 - 673)16.97 ± 7.38Klothoквартиль 4(> 673)8.09 ± 6.71P<0.00180Кальцинозаортального клапанасердца (%)01-23-7>7Кальцинозмитрального клапанасердца (%)00.5 -1>1.5ИММЛЖ (г/м2)4 (12.5)11 (34.4)10 (31.3)7 (21.9)9 (27.3)17 (51.5)6 (18.2)1 (3.0)22 (66.7)8 (24.2)0 (0)3 (9.1)33 (100.0)0 (0)0 (0)0 (0)11 (34.4)13 (40.6)8 (25.0)122.0 (20.00)13 (39.4)15 (45.5)5 (15.2)120.0 (28.45)20 (60.6)11 (33.3)2 (6.1)106.0 (23.00)27 (81.8)5 (15.2)1 (3.0)87.0 (14.50)<0.001<0.001<0.001ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка сердцаТаблица 11.Сравнительная характеристика индекса аугументации, частотывыявления кальциноза аортального, митральногопациентовклапанов сердца уХБП взависимости от сывороточного уровня (тертили 1-4)FGF-23..Индекс аугументацииКальциноз аортальногоклапана сердца (%)01-23-7>7FGF-23 Тертиль 1(<17,91)FGF-23 Тертиль 2(17,91 – 164)FGF-23 Тертиль 3(>164)12.49 ± 9.5718.37 ± 8.2423.33 ± 6.8437 (86.0)3 (7.0)1 (2.3)2 (4.7)24 (52.2)13 (28.3)4 (8.7)5 (10.9)7 (16.7)20 (47.6)11 (26.2)4 (9.5)< 0.00134 (79.1)6 (14.0)3 (7.0)93.0 (23.00)20 (43.5)21 (45.7)5 (10.9)109.5 (24.72)17 (40.5)17 (40.5)8 (19.0)126.0 (34.00)< 0.001Кальциноз митральногоклапана сердца (%)00.5 -1>1.5ИММЛЖ (г/м2)ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка сердцаТаблица 12.P(fortrend)< 0.001< 0.00181Сравнительная характеристика индекса аугументации, частотывыявления кальциноза аортального, митральногоклапанов сердца упациентов ХБП с различным уровнем (тертили 1-4) склеростина.Индекс аугументацииСклеростин(<20)9,13 ± 5,65Склеростин(20 – 60)13,87 ± 9,06Склеростин(>60)22,65 ± 7,07P(for trend)< 0.00121 (91,3)0 (0,0)1 (4,3)1 (4,3)67 (71,3)17 (18,1)4 (4,3)6 (6,4)8 (20,0)17 (18,1)11 (27,5)4 (10,0)< 0.00122 (95,7)1 (4,3)0 (0,0)85,99 ± 14,4665 (69,1)27 (28,7)2 (2,1)99,04 ± 19,9710 (25,0)26 (65,0)4 (10,0)130,43 ± 21,9< 0.001Кальциноз аортальногоклапана сердца (%)01-23-7>7Кальциноз митральногоклапана сердца (%)00.5 -1>1.5ИММЛЖ (г/м2)< 0.001ИММЛЖ – Индекс Массы Миокарда Левого ЖелудочкаТаким образом, по данным однофакторного анализа увеличениеиндекса аугументации и частоты выявления кальциноза клапанов былипрямо ассоциированы с сывороточным уровнем FGF-23, склеростина иобратно - с s-Klotho.Чтобы подтвердить роль нарушения соотношения FGF-23/s-Klotho/склеростин в качестве независимых факторов риска увеличения регидностисосудовичастотыкальцинозаклапановсердцабылпроведенмногофакторный анализ с включением в анализ расчетной скоростиклубочковой фильтрации (мл/мин по CKD EPI) - установленного факторариска ССО при ХБП.

По данным многофакторного анализа выявлена прямаясвязьиндекса аугументациисывороточнойконцентрациейи частоты кальциноза клапанов сердца сFGF-23,обратнаяссывороточнойконцентрацией склеростинаи и s-Klotho, в отсутствие значимой связи междупоказателем жесткости сосудов и частоты кальциноза клапанов сердца суровнем СКФ (табл. 14.)82Таблица 14.Ассоциации сывороточного уровня FGF-23, Klotho и склеростина с индексомаугументации и кальцинозом клапанов сердца (OR, 95% ДИ) по данныммногофакторного анализаМодель 1*Модель 2**Показательs-Klotho(пг/мл)log FGF-23(пг/мл)Склеростин(пмоль/л)рСКФ(мл/мин/1.73m2)βOR95% ДИрβOR95% ДИр-0.0430.9680.934 – 0.9820.001-0.0440.9570.933 – 0.9820.0013.36028.8322.571 – 323.3740.0063.19224.3401.801 – 329.0300.016-2.6970.0670.005 – 0.8350.036-2.8030.0610.004 – 0.8850.040-----0.0220.9780.890 – 1.0760.652* - скорректировано с учетом возраста, уровня сывороточного фосфора (ммоль/л) ищелочной фосфатазы (ЕД/л) и показателю СОЭ (мм/час)** - скорректировано с учетом возраста, уровня сывороточного фосфора (ммоль/л)Таким образом, по данным многофактороного анализа снижениеуровня s-Klotho и повышение уровня FGF-23 и склеростинабылиассоциированы с усилением ригидности сосудов и кальцинозом клапановсердца.

При этом, связь снижения уровня s-Klotho и увеличения уровнясклеростина в сыворотке крови с ремоделированием миокарда можнорассматривать как преимущественно вторичную - за счет кальцинозасосудов и повышения их жесткости с развитием ГЛЖ концентрическоготипа, в то время как связь повышенного сывороточного уровня FGF-23 сувеличением ИММЛЖ обусловлена, по-видимому, прямым воздействиемFGF-23 на кардиомиоциты через ишемию миокарда и с последующимиизменениями в виде апоптоза,миокардиального фиброза с развитиемдилатационной миокардиопатии с формированием ХСН.В нашем исследовании было выявлено также повышение уровнятропонинаI в сыворотке крови по мере прогрессирования ХБП упациентов без клинической манифестации ОИМ (рис. 25).83Рис. 25.