Диссертация (Особенности изменений микроциркуляции при субкутанной имплантации скаффолдов на основе поликапролактона и гидроксиапатита), страница 4

Рассматривая кость какорган, следует также отметить наличие в еѐ составе соединительнотканныхэлементов, сосудов и нервов (Ren J. et al., 2013). Клеточный состав представлентремя типами клеток, а именно остеобластами, остеокластами и остеоцитами. Этиклетки имеют основополагающее значение для минерализации костноговнеклеточногоматриксаидлясложныхмеханизмовремоделирования,19физиологической и репаративной регенерации (Yang Z. et al., 1996; Kruyt M.C.

etal., 2004; Habibovic P. et al., 2007).Внеклеточный матрикс, где находятся клетки костной ткани, состоит изорганической и неорганической составляющей. Органическая фаза содержитколлаген и белки матрикса (т.е. гликопротеиды, протеогликаны). Неорганическаяфаза в основном состоит из ГА (Yang Z. et al., 1996; Kruyt M.C. et al., 2004;Habibovic P. et al., 2007).У взрослого человека костная ткань, в подавляющей массе представлена еѐпластинчатой (зрелая или вторичная) разновидностью.

В пластинчатом типеструктурной организации костной ткани минерализованный межклеточныйматрикс формирует костные пластинки, являющиеся комплексом коллагеновыхволокон, расположенных параллельно в непосредственной близости друг отдруга, инфильтрированных кристаллами ГА. Прочностные параметры костнойткани увеличивают расположенные под разными углами волокна соседствующихпластинок.

Остеоциты упорядоченно располагаются в лакунах между костнымипластинками. В этой системе также происходит межклеточный контактпосредством проникновения в окружающие пластинки отростков остеоцитов.В компактной кости пластинки формируют остеоны, или гаверсовы системы,которые представляют собой структурные единицы, обеспечивающие еѐпрочность (Clarke B., 2008; Andric Т. et al., 2014). Остеоны пронизанымногочисленными пустотами и каналами, такими как лакуны, канальцы и каналысосудистой сети – центральные (гаверсовы) и прободающие (Фолькмана).

Крометого,сложнаяраспределениеструктурасосудистоймеханическойнагрузкисетииобеспечиваетактивацииэффективноепроцессовкостногоремоделирования, тем самым сохраняя оптимальную функциональность костнойткани (Иванов А.Н. и соавт., 2016; Kruyt M.C. et al., 2004; Habibovic P. et al., 2007).Такимобразом,костнаяткань,представляясобойразновидностьсоединительных тканей организма, имеет ряд структурных особенностей,обеспечивающих выполнение опорной функции, депонирования минеральныхвеществ и регуляции минерального обмена.201.2. Регенерация и ремоделирование костной тканиРегенерациякостнойткани,какилюбойдругой,можетбытьфизиологической и репаративной.

Физиологическая регенерация представляетсобой процесс обновления изношенных в результате жизнедеятельности структурклеток и тканей в здоровом организме. Репаративная (восстановительная)регенерация – это восстановление клеток и тканей, поврежденных илиутраченныхврезультатевоздействиявнешнегоповреждающегоилитравмирующего фактора (Третьяков А. А. и соавт., 2012). В настоящее время вовсем мире травмы опорно-двигательного аппарата являются второй из наиболеераспространенных причин для обращения за врачебной помощью, что составляет25% от общего объема медицинских расходов (Chehade M., 2008).

По частотераспространѐнности патология опорно-двигательного аппарата уступает лишьсердечно-сосудистым и онкологическим заболеваниям (ВОЗ). Однако у лицмолодого трудоспособного возраста эта проблема носит весьма актуальныйхарактер и является основной причиной потери трудоспособности. В последниегоды также наблюдается тенденция к росту патологии опорно-двигательнойсистемы, а это, в свою очередь, автоматически увеличивает запрос на замещениядефектов костной ткани (Кирилова И.А., 2011).При повреждении целостности кости еѐ заживление в большинстве случаевпротекаетчерезэндохондральногосложный,илинохорошоперихондрального«отрегулированный»окостенениявмеханизмсочетаниисремоделированием (Gerstenfeld L.C., 2003).

Процесс заживления перелома делитсяна четыре последовательных этапа. При переломе, остеотомии или травме кости,приводящих к нарушению еѐ целостности, на 1-м этапе формируется гематома вместеповреждения.Следуетотметить,чтогематома,формирующаясянепосредственно после травмы в зоне перелома, содержит не только клеткипериферической крови, но и костного мозга. Кроме того, формирование гематомызанимает достаточно продолжительный период времени, что обусловленоособенностями кровеносного русла костной ткани, в частности венозного егоотдела.

Вены костей, согласно морфологической классификации, относятся к21безмышечному типу и сращены своей наружной оболочкой с костной тканью, чтопрепятствует их спадению, а следовательно, и остановке кровотечения(Кузнецов С.Л. и соавт., 2012; Быков В.Л. и соавт., 2013; Афанасьев Ю.И. исоавт., 2016).При образовании гематомы происходит еѐ инфильтрация лейкоцитами,которые выделяют ряд цитокинов, запускающих процесс воспаления, чтоинициирует 2-й этап регенерации (Marsell R. et al., 2011; Oryan A. et al., 2013).В случае травмы происходит строго регулируемая, кратковременная, локальнаясекреция цитокинов. Пик продукции провоспалительных факторов происходит впервые 24 часа после травмы и завершается к 7-м суткам.

При более детальномрассмотрении цитокинового баланса следует отметить, что острая воспалительнаяреакция при травме кости включает в себя секрецию иммунокомпетентнымиклетками фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), интерлейкина (ИЛ) ИЛ-1,ИЛ-6, ИЛ-11 и ИЛ-18 (Gerstenfeld L.C. et al., 2004; Marsell R. et al., 2011). Данныепровоспалительные цитокины стимулируют ангиогенез, оказывая положительноевоздействие на репаративные процессы, а также опосредованно активируютрецепторы TNFR1 и TNFR2, которые экспрессируются как на остеобластах, так ина остеокластах. Однако TNFR2 экспрессируется только после травмы, чтоуказывает на более специфическую роль в репаративной регенерации костнойткани (Kon T. et al., 2001; Balga R. et al., 2006).

Среди всех продуцируемыхпровоспалительных веществ ИЛ-1 и ИЛ-6 предположительно вносят наибольшийвклад в регенерацию переломов (Marsell R. et al., 2011; Oryan A. et al., 2013). ИЛ-1вырабатывается макрофагами в острой фазе воспаления и инициирует выработкуИЛ-6 остеобластами, который способствует образованию первичной мозоли, атакже стимулирует ангиогенез на поврежденном участке при помощи активациилюбого из двух его рецепторов ИЛ-1RI или ИЛ-1RII (Kon T. et al., 2001; Lee S.K.et al., 2006). ИЛ-6 вырабатывается только в период острой фазы и стимулируетангиогенез, выработку эндотелиального фактора роста (VEGF), а такжедифференцировку остеобластов и остеокластов (Yang X.

et al., 2006; Marsell R. etal., 2011). Несмотря на стимулирующее влияние цитокинов на процесс22образованиякостноймозоли,общеизвестноихнегативноевлияниенарепаративные процессы в костях и суставах при длительном или хроническомвоздействии, что свидетельствует об исключительной важности временногопаттерна выделения данных факторов (Marsell R. et al., 2011).Ключевым моментом 2-го этапа регенерации при переломах являетсяформирование первичной мозоли, состоящей из соединительной, хрящевой икостной тканей.

В ходе экспериментальных работ на животных (крысах,кроликах, мышах) обнаружено, что пик формирования мягкой костной мозолипроисходит спустя 7–9 дней после травмы (Zhang M. et al., 2011; Cappello T. et al.,2013; Oryan A. et al., 2013). Источниками образования первичной мозолиявляются хондробласты, остеобласты и соединительнотканные клетки периоста иэндоста костей. Для того чтобы процесс регенерации протекал в оптимальныхусловиях, необходимы специфические мезенхимальные стволовые клетки (МСК),которые способны пролиферировать и дифференцироваться в клетки хрящевой икостной ткани (Oryan A. et al., 2011, 2012; Moshiri A. et al., 2013). Откуда этиклетки приходят в зону перелом – вопрос, который на сегодняшний день являетсяоткрытым. Большинство данных указывает, что МСК мигрируют в областьперелома из окружающих мягких тканей и костного мозга.

Однако недавниеисследования свидетельствуют о том, что набор циркулирующих с током кровиМСКможетиметьбольшоезначениедляоптимальнойрегенерацииповрежденного участка (Marsell R. et al., 2011; Moshiri A. et al., 2013). Длярегенерации пролома кости требуется обеспечение адекватного кровоснабжения,что наглядно демонстрирует важную роль реваскуляризации для успешноговосстановления целостности кости. Процесс васкуляризации регулируется двумямолекулярными путями: это ангиопоэтин-зависимый путь и VEGF-зависимыйпуть (Parizi A.M.

et al., 2012; Moshiri A. et al., 2013). В группу ангиопоэтинов впервую очередь входят ангиопоэтин-1 и -2, которые являются сосудистымиморфогенетическимибелками.Ихэкспрессияинициируетсявначалерегенераторных процессов, и предполагается, что они способствуют первичномусосудистому разрастанию (спрутингу) сосудов в надкостнице. Однако VEGF-путь23считается ключевым регулятором ангиогенеза. Было показано, что остеобласты игипертрофированные хондроциты экспрессируют высокие уровни VEGF, и темсамым способствуют инвазии кровеносных сосудов и перестройку аваскулярнойхрящевой матрицы в васкуляризированную костную ткань (Moshiri A. et al., 2013).На 3-м этапе для дальнейшей регенерации кости первичная мягкая мозользамещается твердой костной мозолью. Этот этап заживления переломов внекоторой степени имитирует развитие кости в эмбриональном периоде,характеризуясь сочетанием клеточной пролиферации и дифференцировки,уплотнения и минерализации межклеточного матрикса (Oryan A.

et al., 2013). Посвоей сути данный этап включает в себя элементы первичного и вторичногоостеогистогенеза. При этом вторичный остеогистогенез – окостенение хрящевыхэлементов первичной мозоли протекает двумя механизмами – пери- иэнходральной оссификации. Так, перихондральный механизм характеризуетсяокостенением в соединительно-тканной мембране надкостницы непосредственнорядом с дистальным и проксимальным концами отломков, что постепенноприводит к формированию твердой мозоли, обеспечивая перелому полужесткуюфиксацию, позволяющую нагрузку травмированного сегмента (Суздальцева Ю.Г.и соавт., 2007; Marsell R. et al., 2011; Oryan A.