Диссертация (Роль нарушения оксидативного статуса у больных системной красной волчанкой в развитии факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний), страница 8

Было обнаружено, что активность ГПОи каталазы в сыворотке крови у больных СКВ ниже, по сравнению с группойконтроля здоровых людей, также наблюдали обратную корреляциюактивности ферментов и уровнем СОЭ и СРБ [142].Было показано, что активность ферментов СОД и ГПО снижена приСКВ, но её уровень не зависит от активности заболевания [143].Статистически значимого отличия уровня α-токоферола в плазме кровибольных СКВ и группой контроля здоровых людей отмечено не было [144].421.8 Значение оксидативного стресса в ускоренном развитииатеросклероза при СКВРаннееразвитиеатеросклероза,необъясняемоеисключительнотрадиционными факторами риска, отличает многие ревматологическиезаболевания, сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причинойсмертностибольныхСКВ.Однимизпредполагаемыхмеханизмов,способным объяснить данное явление, является нарушение врожденногоиммунногоответа,вызывающегоэндотелиальнуюдисфункциюиповреждение, вызывающее образование атеросклеротической бляшки [145].Определеннаярольвпатогенезеатеросклерозапринадлежитнейтрофилам и НВЛ.

Была обнаружена инфильтрация нейтрофиламиатеросклеротических бляшек у людей и грызунов, а также наличие в нихНВЛ [146].НокаутированиегенаCRAMP(мышиныйген,ортологичныйкателицидину человека) у мышиной модели атеросклероза ApoE-/- оказывалопротективное действие в отношении развития атеросклероза. Также былопоказано, что влияние на две молекулы, связанные с нейтрофилами:ингибирование амфотерина, белка группы ядерных негистоновых белков,стимулирующего секрецию цитокинов макрофагами при высвобождении изклеток в результате некроза, или снижение уровня кальпротектина, приводитк уменьшению проявлений атеросклероза у мышей модели ApoE-/- [147].Дисфункция эндотелия, приводящая к нарушению высвобождения NO ивазодилатации, может способствовать раннему развитию атеросклероза приСКВ [148].

Было обнаружено, что для СКВ характерен более высокийуровень апоптоза, коррелирующий со снижением функции эндотелия, атакжеповышениемуровнятканевогофактора,обладающегопротромбогенными свойствами.В ходе ряда исследований было обнаружено, что повреждениеэндотелия при СКВ может быть связано с нарушением продукции НВЛ иможет приводить к повышению риска тромботических осложнений [104,43149]. При СКВ высвобождение MMP-9 (матриксной металлопротеиназы 9),фермента, участвующего в ремоделировании структур внеклеточногоматрикса, в ходе формирования НВЛ патологической фракцией нейтрофиловнизкой плотности вызывает активацию эндотелиальной MMP-2, что, в своюочередь, запускает процесс апоптоза эндотелиальных клеток.

Подавлениекаскада реакций, связанных с MMP-9, позволяет ограничить негативноевлияние их продуктов на структуру и функцию эндотелия. Помимо этого,было показано, что при СКВ иммунные комплексы, содержащие MMP-9 иантитела к матриксным протеиназам, стимулируют продукцию НВЛ, чтоприводит в дальнейшем к развитию патологических процессов в сосудистомрусле [150].Известно, что при введении хлорамидина (необратимого ингибитораPAD-4,ядернойпептидиларгининдеиминазы4–фермента,обеспечивающего цитруллинирование белков) мышам линии NZM2328,отмечали снижение продукции НВЛ, активации системы комплемента исущественно меньшее отложение ИК в почечных клубочках. Однако вместе стем наблюдали увеличение концентрации аутоантител в сыворотке крови,возможно, связанное со снижением отложения ИК в тканях.

Помимо этого,подавление нетоза у мышей приводило к улучшению функции эндотелия,восстановлениювозникновенияповрежденийтромботическихстенкисосудов,осложненийснижению[102].Вышерискауказанныерезультаты свидетельствуют о том, что PAD-4-зависимая продукция НВЛпомимо участия в патогенезе СКВ, может быть связана также с рискомразвития сердечно-сосудистых заболеваний.Требуютдальнейшегокоррелирующиеспоискапараметрами,иизучениябиомаркёрыхарактеризующиминетоза,эндотелиальнуюдисфункцию.Повышенныйуровеньокисленноймодификациилипопротеиноввысокой плотности (ЛПВП) считают одним из факторов риска сердечнососудистых заболеваний в связи с их провоспалительным действием.

Было44показано, что их уровень значительно выше у больных СКВ, а также умышей-животных моделей СКВ, по сравнению с группой здоровогоконтроля. Нейтрофилы обладают набором ферментов, участвующих вокислении ЛПВП: НАДФН-оксидаза, NO-синтаза, МПО, поступающих вовнеклеточное пространство в ходе нетоза и вызывающих окисление ЛПВП.Было обнаружено, что кристаллы холестерина вызывают активациюнетоза в нейтрофилах, что, в свою очередь, запускает секрецию макрофагамипро-ИЛ-1β. Кроме того, кристаллы холестерина, связанные с клеточнойповерхностьюмакрофагов,активируютинфламмасому,способствуяраспространению воспаления [151]. Необходимо дальнейшее изучение invivo механизмов, с помощью которых осуществляется взаимодействиенейтрофилов, НВЛ и макрофагов в атеросклеротических бляшках у человека,вызывающее персистирование воспаления.В настоящее время не возникает сомнений в важнейшей роли продукциисвободных радикалов и оксидативного стресса в патогенезе СКВ.

Проведенозначительное количество исследований, указывающих на потенциальнуюпрогностическую ценность биомаркёров оксидативного стресса у пациентовс СКВ. Также в течение последних лет отмечают рост интереса к влияниютерапии антиоксидантами, в первую очередь, витамина D, обладающегосогласнорядуисследованийантиоксидантнымисвойствами,какдополнительного метода коррекции негативного влияния оксидативногостресса, связанного с активностью нейтрофилов и макрофагов, а такжедействием иммуносупрессивных лекарственных средств.Тем не менее, до настоящего времени не было разработано надёжногобиомаркёра, который отражал бы активность заболевания и являлсяоптимальным для применения в клинической практике.

В связи с этимпредставляется актуальной и практически значимой задача исследованияоксидативного статуса у больных СКВ.45ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1. Группы исследованных больныхВ исследование вошли больные, наблюдавшиеся в клинике нефрологии,внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева (директорклиники — академик РАН, проф. Н.А. Мухин) с 2014 по 2017 года.Обследование проводилось после информированного согласия больного.В работе приняли участие 53 больных системной красной волчанкой (10мужчин и 43 женщины в возрасте от 17 до 64 лет, средний возраст группы34,2±11,0). Диагноз был установлен согласно Американской коллегииревматологов.инфекционныйзаболеваний,Абсолютнымипроцесс,критериямиобострениеонкологическиеисключенияхроническихзаболевания,были:острыйвоспалительныхалкогольнаяболезнь,беременность.В контрольную группу вошли 35 практически здоровых добровольцев,сопоставимых с больными по полу и возрасту.Длительность течения заболевания составила 10,5±8,5 лет.При анализе течения болезни выделяли варианты с поражениемвнутренних органов (почек, сердца, лёгких, нервной системы) и спреимущественным поражением кожи, опорно-двигательного аппарата исерозных оболочек.На основании данных обследования вычисляли степень активностизаболевания по шкале SLEDAI 2K (Systemic Lupus Erythematosus DiseaseActivity Index 2000)..

Для каждого пациента оценивали тяжесть необратимогопоражения органов с помощью индекса SDI (SLICC/ACR Damage Index –Systemiclupusinternationalcollaboratingclinics/AmericanCollegeofRheumatology Damage index).На момент исследования у большинства больных отмечали признакиактивности заболевания разной степени выраженности:1) с выраженной активностью 12 больных (индекс SLEDAI-2K 1146баллов и более);2) с умеренной - 10 (индекс SLEDAI-2K 5–10 баллов);3) с низкой активностью - 25 (индекс SLEDAI-2K менее 5 баллов);4) больные в ремиссии - 6 (индекс SLEDAI-2K 0 баллов).У 10 больных отмечали выраженные повреждения органов (индексSLICC/ACR Damage Index 4 и более), у 28 - минимальные повреждения(индекс SLICC/ACR Damage Index менее 3), у 15 – повреждение органовотсутствовало.У 29 больных СКВ был диагностирован активный ВН.1.

Активный ВН с нефротическим синдромом (НС) был выявлен у 8больных и характеризовался протеинурией нефротического уровня(8,2±3,1 г/сут), снижением содержания сывороточных белков(общий белок: 51,6±4,2 г/л, альбумин: 25,0±4,7 г/л). У четырёхбольных отмечено снижение скорости клубочковой фильтрации (2148 мл/мин), у них же отмечено повышение уровня креатинина (2,333,45 мг/дл), у остальных – уровень креатинина составил 1,42±0,57мг/дл. У всех больных было повышено артериальное давление(140/90–170/100 мм рт.

ст.). У всех больных были признакииммунологической активности заболевания: у пяти больных былаповышена концентрация антител к ДНК (119,8±44,3 МЕ/мл), увосьмибольныхотмеченоснижениеобщейгемолитическойактивности комплемента (9,0±7,6 гем.ед.), при этом у трёх из нихпоказатель был снижен до нулевого значения, у трёх больных былобнаружен положительный антинуклеарный фактор.2. Активный ВН с мочевым синдромом (МС) был выявлен у 20больных. В данной группе отмечено наличие гематурии в сочетанииспротеинуриейсубнефротическогоуровня(1,02±0,9г/сут).Содержание белковых показателей крови (общий белок, альбумин),уровенькреатининанепревышалинормальныхзначений.Повышение артериального давления (140/90 мм рт.

ст. – 155/90 мм47рт. ст.) выявлено у четырех больных. Признаки иммунологическойактивности отмечены у всех больных: повышение концентрацииантител к ДНК у 14 больных – 68±26 МЕ/мл, снижение общейгемолитической активности комплемента – у восьми больных(12,3±7,1 гем.ед.), положительный антинуклеарный фактор – у семибольных. .У 33 пациентов наблюдались поражения внутренних органов (почек,сердца, легких, нервной системы), у 11 - преимущественнопоражение кожи и опорно-двигательного аппарата, у 9 пациентов намоментисследованияотсутствовали.клиническиепризнакизаболеванияПовышение титра антител к ДНК отмечено у 26больных СКВ с высокой активностью заболевания. у 22 больныхуровень антител был в пределах нормальных значений.Все53больныхполучалииммуносупрессивнуютерапию,активнуюиммуносупрессивнуютерапиюпредставленную в Таблице 1:1) 12человек–цитостатиками и глюкокортикостероидами (ГКС) в сверхвысокихдозах;2) 41 пациент - поддерживающую терапию.Также все больные были разделены на группы получавших (n = 25) ине получавших лечение цитостатиками (n = 28).48Таблица 1.