Диссертация (Влияние синтетических ноотропных средств на активность металлозависимых протеиназ), страница 2

Методологияисследованияпредусматривалакомплексныйметодическийподход,9включающий в себя изучение активностиметаллокарбоскипептидаз вусловиях однократного действия и длительного режима введения ноотроповкрысам. Это позволило провести сравнительный анализ и выявить общиетенденции изменений активности изучаемых металлозависимых протеиназ, атакже отличия динамики при длительном режиме введения применяемыхнейрометаболических стимуляторов, по сравнению с однократным режимомих введения.Положения, выносимые на защиту.1. Для каждого режима введения (однократного и длительного)синтетических ноотропов свойственны определенные изменения активностиметаллозависимых протеиназ у крыс в отделах головного мозга и сывороткекрови.2.Отделыголовногомозгасущественноразличаютсяпомаксимальному повышению активности металлозависимых протеиназ, нафоне введения изучаемых фармацевтических препаратов, у крыс.3.

Активность металлозависимых протеиназ при однократном идлительном режимах введения имеет маркерные изменения динамики,характерные для применяемых ноотропных препаратов, реализующих своедействие как нейрометаболические стимуляторы.Степень достоверности результатов.Достоверностьполученныхрезультатовподтверждаетсяихвоспроизводимостю в различных условиях, теория построена на известных,проверяемых данных, согласуется с опубликованными экспериментальнымиданными по теме диссертации, идея базируется на анализе практике иобобщении передового опыта, использованы современные методики сбора иобработкиисходнойинформации,представительныевыборочныесовокупности с обоснованием подбора объектов наблюдения.Апробациядиссертации.Основныеположениядиссертацииобсуждены на международном конгрессе «Человек и лекарство» (г.

Москва),Всероссийской научно-методической конференции «Пути модернизации10высшего образования: содержание, технологии, качество»; межкафедральныхсовещаниях, 2014-2016 г.г. (г. Тверь).Публикации результатов исследования.По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе двухнамеждународныхнаучно-практическихконференциях,5статейвроссийских рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФдля публикации основных научных результатов диссертаций на соисканиеученых степеней.Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 122страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, обсуждениярезультатов, выводов, практических рекомендаций, заключения, спискалитературы.Работа иллюстрирована 16 таблицами, 21 рисунком.Список литературы включает 239 источников (81 отечественных, 158зарубежных).11ГЛАВА 1. Обзор литературы1.1.

Синтетические ноотропные препараты1.1.1. Общие сведения о лекарственных средствах с ноотропнойактивностьюНоотропные лекарственные средства – большая группа препаратов,способных оказывать стимулирующее действие на высшие интегративныефункциимозга,обладающихнейропротекторнымдействием,низкойтоксичностью, способных облегчать процессы запоминания и обучения,переключениемеждуразнымивидамидеятельности,улучшаютконцентрацию внимания, анализ ситуации и принятия решений, усиливаютмотивацию.Ноотропы являются лекарственными средствами, действиекоторых направлено на компенсацию дефицитов когнитивной сферы,которые обычно сопутствуют шизофрении, инсультам, болезни Альцгеймера,синдрому дефицита внимания и гиперактивности, проявляются в преклонномвозрасте и т.д. [23, 92, 159, 179, 187].Применение ноотропных лекарственных средств на протяжении ужеболее 40 лет позволяет выделить ведущие эффекты их действия: ноотропный,мнемотропный, адаптогенный, антиастенический, психостимулирующий,анксиолитический [34, 39].

Следует отметить то обстоятельство, чтоописанные эффекты не встречаются в полном объеме у всех представителейлекарственных средств данной группы. Поэтому было предложено выделятьтак называемые «истинные» ноотропы, основным эффектом применениякоторых является улучшение мнестических функций, и «неистинных»ноотропов, у которых улучшение мнестических функций является неединственным или даже не доминирующим типом действия.

Наиболееполнаяклассификацияноотропныхпрепаратов,предложеннаяТ.А.Ворониной, С.Б. Середениным [57]:1. Ноотропные препараты с доминирующим мнестическим эффектом.121.1.Пирролидоновыеноотропныепрепараты(рацетамы),преимущественно метаболического действия.1.2.

Холинэстеразные препараты.1.2.1. Индукторы синтеза ацетилхолина и его выброса.1.2.2. Агонисты холинэргических рецепторов.1.2.3. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы.1.2.4. Вещества со смешанным механизмом действия (деманол,ацеглутамат и др.).1.3. Нейропептиды и их аналоги.1.4. Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот.2. Ноотропные препараты смешанного действия с широким спектромэффектов («нейропротекторы»).2.1. Активаторы метаболизма мозга.2.2.

Церебральные вазодилататоры.2.3. Антагонисты кальция.2.4. Антиоксиданты.2.5. Вещества, влияющие на ГАМКергическую систему.2.6. Вещества из разных групп.Широкийспектроказываемыхэффектов,низкаятоксичностьноотропных препаратов приводит к повсеместному расширению областейприменения ноотропов от нарушений функций головного мозга у пожилыхпациентов с органическим мозговым синдромом изначально до педиатрии(при задержке психического развития), гериатрии (вегетативная дистония,астенический синдром), наркологии (при «синдроме отмены», а так же вкачестве средств, облегчающих выход из делирия), психиатрии и у здоровыхлюдей (в качествеадаптогенных средств при стрессовых ситуациях, высокихпсихо-физических нагрузках, депривации сна и др.) в последние годы [30,80].131.1.2.

Потенциальные механизмы реализации ноотропныхэффектовСредипотенциальныхмеханизмовдействияноотропныхпрепаратовнаибольшее распространение получила «мембранная гипотеза». Всоответствии с ней реализация эффектов применения пирацетама происходитнеспецифическим путем вследствиеповышения эластических свойствмембран за счет оптимизации их физико-химических параметров [172, 233].Имеютсясведенияоповышениипроницаемостиклеточныхимитохондриальных мембран нейронов для промежуточных метаболитовосновных путей синтеза макроэргических соединений [172].Исследования холинергической медиаторной системы, вовлеченной впроцессы обучения на фоне действия пирацетама показывают усилениеобратного нейронального захвата холина, а также увеличение плотностихолинорецепторов коры головного мозга крыс [172, 200].

Показано, чтопирацетам модулирует активность AMPA-типа глутаматных рецепторов, чтоувеличивает сродство последних к соответствующим агонистам [40].Имеютсятакжесведенияоопосредованиидействияпирацетамаглюкокортикоидами и минералокортикоидами, в отсутствии которыхноотропные эффекты препаратов группы рацетамов не реализуются [180,181].Кроме того показано ускорение утилизации глюкозы головныммозгом (особенно корой больших полушарий), ускорение процессов синтезаиресинтезапроцессов,макроэргическихмодуляцияхолинергической,соединений,нейромедиаторныхактивациясистемГАМКергической,пластических(преждевсегоглутаматергической),мембраностабилизирующее действие, улучшение микроциркуляции тканимозга за счет улучшения реологических свойств крови [23, 24, 25, 45, 57, 67,80, 234].

В результате облегчается информационная передача черезмозолистоетеломеждуполушариямимозга,повышаетсякортико–14субкортикальныйконтроль,чтоведеткуравновешиваниюуровнейпроцессов возбуждения и торможения в ЦНС [1, 44, 81]. Показано, чтопептид с ноотропной активностью семакс при однократном интраназальномвведении стимулирует экспрессию нейротрофина BDNF (уровень которогоповышается при обучении) в гиппокампе крысы [101], а пирацетам являетсяпозитивным модулятором AMPA-рецепторов, что может приводить кувеличению содержания BDNF в мозге [190].1.1.3. Представители синтетических ноотропных препаратовПирацетам(2-оксо-1-пирролидинацетамид,Луцетам,Мемотропил,Ноотропил, Пиратропил, Пирацетам, Церебрил) - первый известныйпрепарат, обладающий ноотропной активностью, синтезированый в 1963году в Бельгии и отнесен к группе рацетамов (рисунок 1).Рис. 1.

– 2-оксо-1-пирролидинацетамид (пирацетам).Первоначально пирацетам предполагалось использовать в качествеантикинетического средства, поскольку он имеет структуру, подобнуюосновному медиатору ГАМК-ергической системы мозга – γ аминомаслянойкислоты, представленной в циклической форме. Однако исследователикомпании UCB обнаружили у пирацетама свойства иного рода, а именноспособность улучшать процессы обучения и запоминания, протекцииспособности к обучению на фоне состояний их нарушающих, отсутствиевыраженных побочных эффектов, обычных для психотропных препаратов(заторможенность, головокружение, седация и т.д.) [80].

Именно пирацетамстал родоначальником новой группы лекарственных средств, названныхноотропами [172].15Установлено, что пирацетам имеет узкий спектр побочных действий,носящих транзиторный характер. [107, 115, 161]. На фоне примененияпирацетамаотмечаютсятревожность,бессонница,раздражительность,головные боли, тремор, сонливость, увеличение либидо.