Диссертация (Иммуноморфологические ассоциации инфекции helicobacter pylori с показателями воспаления и дисфункции эндотелия в оценке течения и прогноза ишемической болезни сердца), страница 5

Площадь внутреннейповерхности кишечника составляет около 200 м2. Около 85% лимфатической ткани человека сосредоточено в стенке кишечника. [94]. ИССО тесно взаимодействует с эпителиальными, нервными, мышечными и стромальными клетками [422, 69,525]. Нарушения в системе этих взаимодействий проявляются развитием воспале-ния и иммунных реакций с активацией продукции цитокинов.ИССО, структурной основой которых является mucosal-associated lymphoidtissue (MALT) - лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками,может быть условно разделена на 2 участка: индуктивный (пейеровы бляшки –ПБ, региональные лимфатические узлы) и эффекторный (lamina propria - собственная пластинка слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (LP)) [354].Подобное деление условно потому, что MALT-лимфоциты постоянно мигрируют,заселяя при этом только характерные для каждой популяции зоны обитания – хоминг-эффект.

Следствием этого является одновременное включение иммунногоответа во всех слизистых оболочках, вне зависимости от очага антигенного стимула. В индуктивном участке происходят процессы иммунологического распознавания, презентации антигена и формируется небольшая популяция антигенспецифических лимфоидных клеток.

Антигенпрезентирующие клетки и антигенреактивные Т- и В-лимфоциты поступают в лимфоциркуляцию, затем попадают вкровь, а оттуда мигрируют в собственную пластинку слизистой оболочки (эффекторный отдел) с помощью хоминг-рецепторов. Th2-популяция Т-лимфоцитовхелперов вырабатывает в собственной пластинке интерлейкины (IL-4 и IL-5), не-22обходимые для терминальной дифференцировки В-лимфоцитов именно в IgAпродуцирующие плазматические клетки.

В эффекторном участке продуцируетсясекреторный IgA (sIgA) и накапливаются эффекторные Т-лимфоциты, обеспечивающие клеточно-опосредствованные формы защиты слизистых оболочек [339].Пройдя с помощью трансцитоза эпителиальную клетку, димерная молекула IgAприсоединяет секреторный компонент, превращается в sIgA. Располагаясь в надэпителиальной слизи, встраиваясь в гликокаликс, sIgA препятствует адгезии микроорганизмов, их токсинов, пищевых аллергенов на эпителии слизистых оболочеки тем блокирует их проникновение во внутреннюю среду организма.Мигрируя в эффекторные зоны, антигенспецифические Т- и В-лимфоцитыявляются источником накопления эффекторных клеток, которые в последующемобеспечивают клеточные и гуморальные формы иммунного ответа в эффекторномучастке ИССО [340].

Т-лимфоциты собственной пластинки представлены популяцией СD8+-лимфоцитов, обладающих цитотоксическими свойствами и составляющих основную массу межэпителиальных лимфоцитов, NK-клетками и Тхелперами, имеющими иммунофенотип CD3+CD4+CD8‾. Среди последних выделяют Тh1-лимфоциты, вырабатывающие интерферон и IL-2, играющие ведущуюроль в клеточном иммунитете, и Th2-лимфоциты, синтезирующие IL-4 и IL-5, которые инициируют высокоаффинный IgA-ответ [434]. Кроме того, Th2 с помощьюIL-4 ингибирует продукцию IL-12 антигенпрезентирующей клеткой, предотвращая дифференцировку Тh1 из Th0-лимфоцита.

Нарушения дифференцировки Тh0Тh1-Тh2-лимфоцитов ведут к сбою местного иммунитета и развитию заболеваний.Поломка каскада взаимодействий цитокинов и рецепторов лимфоцитов в ИССОможет приводить к изменению соотношения Тh1/Тh2, что обусловливает повышение чувствительности организма к патогену или развитие иммунопатологических реакций.Популяция CD4+-Т-лимфоцитов/хелперов в зависимости от типа продуцируемых цитокинов условно может быть разделена на 2 группы: Th1 и Th2 [ 441].Th1-клетки продуцируют IL-2, IFN-γ и лимфотоксин (TGF-β), в то время как Th2клетки секретируют IL-4, IL-5, IL-6 и IL-10. Оба типа клеточных клонов имеют23типичный фенотип Т-клеток/хелперов (CD3+ CD4+ CD5+ CD8‾) и не могут бытьразличимы по экспрессии специфических поверхностных маркеров.

Дифференцировка наивных Т-лимфоцитов по Th1 или Th2 типу зависит от природы антигена [542].Th1- и Th2-клетки способны оказывать взаиморегулирующее влияние путёмсинтеза цитокинов. Например, IL-10, продуцируемый CD4+-Т-лимфоцитами Th2типа подавляет продукцию цитокинов Th1-типа, в то же время IFN-γ снижает секрецию цитокинов Th2-типа [450].

Цитокиновый профиль лимфоцитов, обладающих и не обладающих функциями иммунологической памяти, весьма различен.Так, клетки памяти (Мel-14, CD45RO+, CD44high) в процессе антигенной стимуляции интенсивно продуцируют цитокины; в то время как клетки Mel-14+,CD45RB+, CD44low продуцируют цитокины в значительно меньшем количестве[536].Реликтовый компонент ИССО представлен CD4‾СD8+ и CD4‾CD8‾ лимфоцитами, несущими γ/δ-антигенраспознающие рецепторы и В-1-клетками, реагирующими с основным спектром микробных антигенов с низкой аффинностью [ 556,581]. Это первая линия защиты слизистых оболочек, функционирующая незави-симо от центральных органов иммуногенеза.

Современный компонент ИССО(вторая линия защиты) составляют Т-лимфоциты с α/β-антигенраспознающимирецепторами (α/β-цепями Т-клеточного рецептора) и В-лимфоциты костномозгового происхождения. Эти лимфоциты осуществляют взаимодействие с антигенами с высокой степенью специфичности и аффинности, их ответ детерминированцентральными органами иммуногенеза. Все зрелые Т-лимфоциты являются CD3+,причём большая часть лимфоцитов имеет фенотип CD4+CD8‾ и проявляет хелперные функции [184]. Приблизительно 1/3 CD3+ лимфоцитов может быть классифицирована как CD4‾CD8+ Т-клетки с цитотоксическими свойствами [337, 285].H.

pylori — инвазивная бактерия, способствующая развитию воспаления слизистой оболочки желудка не только в результате непосредственного воздействия,но и «запуском» цитокиновых реакций как фактора цитопротекции желудочнокишечного тракта. Основные диагностические гистологические признаки хелико-24бактерного гастрита: 1) выраженная нейтрофильная инфильтрация в ямочномэпителии с повреждением клеток; 2) плазмоцитарная и лимфоцитарная инфильтрация собственной пластинки; 3) наличие H. pylori на поверхности слизистойоболочки и в просветах ямок; 4) лимфоидные фолликулы. Кроме того, H. pyloriинфекция часто ассоциируется с хроническим воспалением «внутри желудка» Тклеток и Е-клеток слизистой оболочки желудка [132].

При колонизации слизистойоболочки желудка H. pylori резко возрастает проницаемость эпителиального барьера для иммунногенных факторов патогенности микроба, запускающих местныйиммунный ответ. К ним относятся:– уреаза;– аммиак;– адгезины;– литические ферменты – липаза, муциназа, протеаза, каталаза;– липополисахарид (эндотоксин);– О-специфичная полисахаридная цепочка мембранного липополисахарида,осуществляющая мимикрию под Lewisx и Lewisy антигены группы крови человека и вызывающая IgG-ответ;– CagA-протеин, обладающий мощными антигенными свойствами, инициирующий индукцию образования сывороточных IgG-антитела и местный sIgAответ;– вакуолизирующий цитотоксин VacA;– активные кислородные радикалы;– цитотоксин-ассоциированный антиген;– перекрестно реагирующие антигены [5, 58, 112, 45, 513].Поверхностные антигены H. pylori ассоциированы с рецепторами, осуществляющими адгезию бактериальной клетки, что обеспечивает многоступенчатыйпроцесс взаимодействия H.

pylori, мукоцита и белков экстрацеллюлярного матрикса. Попавшие в собственную пластинку иммунногенные молекулы липида А,входящего в состав мембранного липополисахарида H. pylori и белка наружноймембраны H. pylori (HomB), стимулируют эндотелиоциты к производству селек-25тинов, что обеспечивает интенсивную межэпителиальную миграцию нейтрофильных лейкоцитов с персистенцией и усилением воспаления слизистой оболочки[461]. Способность индуцировать воспалительный ответ на H.

pylori определяетсяинициированием выработки мукоцитами через рецептор миелоидных клеток(TREM-1) IL-8, мощного хемоаттрактанта для нейтрофилов [506]. Интенсивностьинфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки лимфоцитами коррелирует со степенью H. pylori-колонизации и выраженностью воспалительной инфильтрации. Эта корреляция объясняется тем, что миграция и пролиферациялимфоцитов в собственной пластинке обусловлена с одной стороны антигенстимулирующим рекрутированием лимфоцитов (эффект иммуногенных молекул H.pylori), а с другой - цитокинами (IL-1β и TNF-α), продуцируемыми антигенпрезентирующими клетками при воспалении [131, 76, 72, 472].Естественная защита слизистой оболочки против инфекции H.

pylori зависитот активации Toll-like рецепторов (TLR) и Nod-like рецепторов (NLR), которыеприводят к генерации субпопуляции Th1-лимфоцитов, специфичной для H. pylori.Нейтрофил-активирующий белок H. pylori (HP-NAP) является ключевым фактором в активации TLR-рецепторов. HP-NAP индуцирует секрецию интерлeйкиновIL-12 и IL-23 моноцитами, дендритными клетками, и нейтрофилами через активацию TLR2 [166]. HP-NAP запускает экспрессию нейтрофилами CD11b и CD18, которые облегчают ICAM-1 зависимую адгезию нейтрофилов к эндотелию и их экстравазацию [78].