Диссертация (Иммуноморфологические ассоциации инфекции helicobacter pylori с показателями воспаления и дисфункции эндотелия в оценке течения и прогноза ишемической болезни сердца), страница 2

Воспалительная реакция сосудистой стенки является патогенетическим фактором развития осложнений атеросклероза и проявлением хронического воспалительного заболевания человека [385, 548, 121, 498].В патогенезе атеросклеротического процесса наряду с эндотелиальной дисфункцией, артериальной гипертензией, нарушением метаболизма липидов, окислительным стрессом, аутоиммунным воспалением важную роль отводят хронической инфекции. Инфекция способствует индукции генерализованного воспаленияс активацией фагоцитов и клеток эндотелия. Следствием данного процесса является синтез провоспалительных медиаторов, уровень которых достоверно повышается при обострении ИБС и свидетельствует о системном воспалении [108, 120].У больных ИБС независимо от изменений липидного обмена выявляются дисфункции различных факторов и звеньев иммунной системы [130], которые припрогрессировании и нестабильном течении стенокардии характеризуются увеличением продукции провоспалительных цитокинов мононуклеарами периферической крови, обусловленного активацией Th1-лимфоцитов на фоне сниженияфункциональной активности Th2-лимфоцитов [65].Хронические инфекции, в том числе Helicobacter pylori, признаны возможнойдополнительной причиной, способствующей возникновению и развитию ИБС путём инициирования воспалительного процесса и атероматозных изменений [578,467, 335, 451].

Инфекция H. pylori, вызывая прогрессирование болезней органовпищеварения, индуцирует нарушение функциональной активности иммуннойсистемы [59], сопровождаемое повышением содержания сывороточных и тканевых цитокинов с нарушением цитокинового баланса [143]. При этом увеличениесывороточных антител к H. pylori отражает степень колонизации H. pylori слизи-7стой оболочки антрального отдела желудка [145]. Высокая степень обсемененияH. pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка связана с неблагоприятным течением ИБС, обусловленного угнетением антиоксидантной защиты в условиях активации процесса перекисного окисления липидов и роста уровня циркулирующих иммунных комплексов.

[91]. Инфицирование H. pylori характеризуется повышением титров IgG, являющегося системным гуморальным иммунопатологическим ответом на антигенную стимуляцию и отражает интенсивностьвоспалительного процесса [105, 60]. H. pylori вызывает изменения в иммунном статусе по провоспалительному Th1-типу, при этом в мононуклеарных клетках периферической крови у 40% пациентов обнаружены специфические фрагменты генома H. pylori [83]. При инфицировании H.

pylori более высокие титры антителпротив H. pylori отмечены у больных ИБС [218], причём хроническая инфекция H.pylori, приобретённая в юности, увеличивает вероятность коронарной болезнисердца в течение жизни [529], а риск развития осложнений ИБС на фоне инфекцииH. pylori возрастает в несколько раз независимо от других факторов-триггеров[470].Атерогенное воздействие H. pylori обусловливается длительно существующей выработкой циркулирующих медиаторов воспаления, изменением составалипидов и активированием лимфоцитов, которые в системном кровотоке могутвзаимодействовать с эндотелием или атеросклеротическими бляшками [468, 376,457, 174].Предложено считать IgG-серопозитивность к H. pylori проявлением ассоциации инфекции H.

pylori и острого инфаркта миокарда, независимой от классических коронарных факторов риска [352] и свидетельством этиопатогенетическойроли инфекции H. pylori в развитии атеротромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний [424, 281, 321]. Серопозитивность к H. pylori ассоциируется с повышениемуровней С-реактивного белка, молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), эндотелиальной дисфункцией [464, 206] и более высокой распространённостью ИБС иразвитием острого инфаркта миокарда [596]. Цитотоксичные CagA штаммы H.pylori, характерные для язвенной болезни, рассматриваются в качестве патогене-8тического фактора развития атеросклероза [109, 428] и чаще выявляются у больных ИБС [335, 478].

Следует отметить, что успешное проведение эрадикационнойтерапии у больных ИБС понижает повышенные уровни фибриногена [ 588],уменьшает количество повторных острых коронарных событий [170, 476, 478],улучшает результаты ангиопластики [366] и достоверно снижает показатели артериального давления у пациентов с гипертензией [435]. Подтверждение потенциальной этиологической роли H. pylori в патогенезе ИБС способно радикально изменить возможности здравоохранения по профилактике факторов риска ИБС[479].АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯСогласно современным представлениям, атеросклеротическое поражение сосудов рассматривается как хроническое воспалительное заболевание, в патогенезекоторого наибольшее значение отводят двум взаимосвязанным процессам: дислипидемии и системному воспалению, индуцированному и поддерживаемому каскадом иммунологических цитокин-опосредованных реакций [81, 498, 392, 553, 190].Медиаторы воспаления способствуют активации и повреждению эндотелия, чтоведет к развитию дисфункции эндотелия, приводящей к необратимым атероматозным изменениям и клиническим проявлениям атеросклероза [504].

Каскаду индукторов воспаления противостоит система защиты эндотелия, связанная с синтезом оксида азота и противовоспалительных цитокинов, таких как трансформирующий β-фактор роста (TGF-β), IL-10, IL-4 [272, 548]. На молекулярном уровнепричинами дисфункции эндотелия являются нарушение локальной продукции NOи окислительный стресс (избыточная генерация эндотелийзависимого супероксида, инактивирующего синтезированные молекулы NO и стимулирующего окисление липопротеидов низкой плотности, а также способствующего повреждениюмембран эндотелиоцитов пероксинитритом и гидроксильными радикалами) [207].Окислительный стресс запускает патологический каскад, начинающийся с увеличения продукции сосудистых цитокинов (IL-1, TNF-α) и приводящий к экспрес-9сии на поверхности эндотелиальных клеток молекул адгезии (молекул адгезии сосудистого эндотелия — VСАМ-1, молекул межклеточной адгезии — ICAM-1, молекулы эндотелиально-лейкоцитарной адгезии — ELAM, привлекающих моноциты и другие лейкоциты к поверхности эндотелиальных клеток и обусловливающих их адгезию [245, 557].

На следующей стадии происходят инфильтрация мононуклеарных клеток в сосудистую стенку и формирование перегруженных липидами пенистых клеток, что приводит к развитию или прогрессированию атеросклеротической бляшки [515, 240].H. pylori-ассоциированные заболевания по своей распространённости носятхарактер пандемии. H. pylori инфицировано более половины населения Земногошара [265] с эпидемиологическими популяционными различиями показателейраспространенности инфекции Н. pylori по странам от 40 до 90% [273, 423, 480, 500].По результатам эпидемиологических исследований, проводимых в России частотавыявления инфекции в некоторых обследованных группах составляет 80-100%, неснижаясь на протяжении времени [61, 156].

Иммунологический ответ макроорганизма на инфицирование H. pylori, сопровождаемое воспалением слизистой оболочки желудка характеризуется активацией провоспалительных цитокинов, уровень которых в периферической крови возрастает многократно [144]. В обострении воспалительных процессов при заболеваниях ЖКТ важную роль играют TNFα, IL-1β, IL-8, IL-4 [142], при этом полиморфизмы гена TNF-α определяют клиническое течение и развитие осложнений язвенной болезни желудка и ДПК [102], аповышение уровня IL-8 является ключевым фактором вирулентности H. pylori [8].При H.

pylori-ассоциированном воспалении происходит увеличение выработкиплейотропного провоспалительного цитокина IL-1β, наиболее быстро включающегося в патогенетический каскад. Увеличение выработки IL-1β приводит к нарастанию активации нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов и увеличению синтезаTNF-α и IL-8, что в свою очередь вызывает повышение цитотоксической активности клеток и усиление окислительного стресса.Исследуется роль инфекции H. pylori в патогенезе внежелудочных заболеваний с наличием иммунных нарушений – тромбоцитопенической пурпуры, розо-10вых угрей, хронической крапивницы, ревматоидного артрита, диффузных заболеваний соединительной ткани [535, 540, 592, 115], патологии панкреатогепатобилиарной системы [146, 28, 137, 42, 580], инсулинорезистентности [178, 485] и сахарногодиабета [460, 459, 182].

Мета-анализ 17 исследований, посвящённых взаимосвязимежду H. pylori и сосудистыми заболеваниями по результатам обследований более 6000 пациентов, инфицированных СagA-позитивными и СagA-негативнымиштаммами H. pylori выявил увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний инарушений мозгового кровообращения при инфицировании H. pylori. Была выявлена статистически значимая взаимосвязь между CagA-позитивными штаммамиH. pylori и ишемической болезнью сердца, и отсутствие такой зависимости у пациентов с CagA-негативными штаммами. Учитывая, что от 20 до 40% населениязападных стран инфицировано вирулентными штаммами H.

pylori (в России данный показатель составляет 58-61%) наличие статистически значимой связи инфицирования CagA-позитивными штаммами H. pylori с риском сердечно-сосудистыхзаболеваний приобретает особо важное клиническое значение [469, 109, 128].Таким образом, инфекция Helicobacter pylori, активирующая как местный,так и системный воспалительный процесс, который в свою очередь способен инициировать и поддерживать повреждение сосудистого эндотелия, может являтьсядополнительным фактором риска в развитии атеросклероза и ИБС. Решению данной актуальной проблемы должно способствовать проведённое диссертационноеисследование.СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯВ основе атерогенеза, начиная от формирования бляшки до индукции его осложнений, лежат иммунно-воспалительные механизмы, развивающиеся в системном кровотоке в результате активации иммунных клеток врожденной иммуннойсистемы при модификации ЛПНП в интиме артерий [243, 311, 312].