Диссертация (Роль HIF1-зависимой регуляции пентозофосфатного пути в обеспечении реакций мозга на гипоксию), страница 4

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫГипоксия – патологическое или физиологическое состояние, связанное снедостаточностью снабжения тканей кислородом. Хорошо известно, что тяжелые формыгипоксии подавляют процессы нейропластичности, вызывают нарушения обучения ипамяти и оказывают деструктивный эффект на нейроны уязвимых структур мозга, внаибольшей степени гиппокампа (Kumar et al., 2016). Вместе с тем, умеренные формыгипоксии оказывают противоположный эффект, и это свойство используется дляразработки превентивных способов повышения устойчивости мозга к гипоксии(интервальныегипоксическиетренировки,гипоксическоеиишемическоепрекондиционирование) или реабилитации после уже перенесенных повреждающихвоздействий (раннее, отсроченное и дистантное ишемическое посткондиционирование,нормобарическое и гипобарическое гипоксическое посткондиционирование).

Ниже будетпредставлена краткий обзор основных исторических вех изучения гипоксии, изложенынакопленные к настоящему времени сведения о церебральных механизмах повреждающейгипоксиимозгагипоксическогоипротективныхэффектахпосткондиционирования,различныхатакжевидовишемическогоприведеныиаргументы,свидетельствующие о том, что наиболее перспективными с точки зрения дальнейшеговнедрениявмедицинскуюпрактикуследуетпризнатьнеинвазивныеспособыгипоксического ПостК.2.01.

История изучения гипоксииИстория изучения гипоксии насчитывает тысячелетия. Еще Гиппократ первым вантичной культуре Европы дал описание транзиторной ишемической атаки в каротидномбассейне: "Необычные атаки оцепенения и анестезии являются знаками грозящейапоплексии". Гиппократом описаны также паралич и нарушения чувствительности вконечностях на стороне, противоположной травме мозга. Много позже, в 17 веке, подобноеописание дал Гален. Интенсивно заниматься изучением проблемы эффектов гипоксии наорганизм стали только в 19 веке.Большая заслуга в изучении гипоксии принадлежит представителям русскоймедицинской школы. Я.Д.Захаров в 1804 году по заданию Академии наук поднимался навоздушном шаре с целью изучения влияния разряженной атмосферы на орган слуха(Захаров, 1991). В 1865 году З. Сабинский в экспериментах на животных показал, чтоселезенка, являющаяся депо крови, рефлекторно сокращается при остром кислородном19голодании (гипоксии).

В 70-х годах 19 века физиолог Н. Соковнин впервые исследовалвлияние гипоксии на пищеварение. Н. Строганов в 1876 году опубликовал работу одействии острого кислородного голодания на животный организм.Толчком для дальнейшего изучения гипоксии было освоение неба,космоса и водныхглубин. На базе авиационной медицины исследовались научно-практические аспектыгипоксии применительно к условиям полетов на самолете и стратостате (высотнаяустойчивость человека и способы ее повышения, моделирование гипоксии на Земле,влияние гипоксии на работоспособность, средства защиты от гипоксии, использованиегипоксии в экспертизе, адаптации, профилактике и лечении).

Результаты этихисследований позже были широко использованы при создании средств жизнеобеспеченияживотных в полетах на ракетах в верхние слои атмосферы и при создании обитаемыхотсеков космических кораблей и скафандров космонавтов. Основной фундамент для этихисследований был заложен И.М. Сеченовым и Д.И. Менделеевым (Сеченов, 1907). Большаязаслуга в изучении патогенеза кислородного голодания на высоте принадлежит В.В.Пашутину, П.М.

Альбицкому, Е.А Карташевскому, Л.А. Орбели, М.П. Бресткину, Н.Н.Сиротинину, И.Р. Петрову, Г.Е. Владимирову, А.Г. Кузнецову и др (Владимиров, 1939,Стредьцов, 1940, Сиротинин, 1955, 1960, 1966, 1968).2.02. Понятие о гипоксии и механизмах ее негативного действия на мозгГипоксия - состояние кислородного голодания как всего организма, так и отдельныхорганов, и тканей. Организм может оказаться в состоянии гипоксии в результате действиявнешних факторов, в частности при повышенных физических нагрузках, в условияхвысокогорья, в космосе, при нахождении в непроветриваемом помещении.

Такжевозможны случаи гипоксии как результата внутренних неблагоприятных событий,например, при закупорке/ишемии кровеносных сосудов, анемиях, легочных заболеваниях.Гипоксия является важным компонентом патогенеза многих заболеваний.Выделяют следующие виды гипоксии (Ван Лир и др., 1967):1. Гипоксическая гипоксия (гипоксемия). Основной признак - низкое парциальное давлениекислорода в артериальной крови и, как следствие, понижение содержания кислорода вовсем организме.202.

Анемическая гипоксия (гемическая) – гипоксия, возникающая в условиях недостаткагемоглобина и/или эритроцитов при нормальном напряжении кислорода в артериальнойкрови.3. Застойная гипоксия (циркуляторная), при которой в артериальной крови имеетсядостаточное количество гемоглобина и нормальное напряжение кислорода, но количествопоступающей в ткани крови не обеспечивает кислородный «запрос», например, по причинезакупорки или разрыва сосудов.4. Гистотоксическая гипоксия (гипоксидоз) – возникает вследствие нарушения функцииферментов дыхательной цепи, и потому поступающий к тканям кислород не можетиспользоваться в процессах окисления.Для всех форм гипоксии имеется одно сходство - дефицит доставки кислорода,приводящий к развитию необратимых изменений в жизненно важных органах.

К наиболеераспространенным заболеваниям, связанным с гипоксическим состоянием, относятсяишемическая болезнь сердца и инсульт головного мозга, являющийся третьей пораспространенности причиной смерти среди всех заболеваний после инфаркта миокарда ионкологических заболеваний.Ишемия представляет собой частный случай циркуляторной гипоксии, при которомчастично или полностью прекращается поступление крови в определенный участок тканиили органа. Принципиальное различие в ответе организма на неишемическую иишемическую гипоксию заключается в том, что в первом случае сохраняются илизначительно возрастают кровоток, снабжение ткани субстратами и удаление продуктовокислительного метаболизма.

При неишемической гипоксии убыль высокоэнергетическихсоединений, ацидоз и другие нарушения метаболизма нарастают не столь стремительно,как при ишемии.В результате гипоксии/ишемии головного мозга в случаях инсульта у пациентовфиксируются нарушения двигательных, чувствительных и визуальных рефлексов, а такжеможет наблюдаться афазия и апатия.

После ишемии (в период реоксигенации) могутвозникать нейрофизиологические расстройства, такие как снижение интеллекта, апраксия,ухудшение пространственной ориентации и снижение памяти (Bokura et al., 1997).Гипоксия/ишемия головного мозга может быть не только результатом инсульта, но иследствием других повреждающих воздействий, в частности, остановки сердца, эмболиисосудов головного мозга или ярко выраженной гипотонии, особенно во времяхирургических операций. Кроме того, гипоксия мозга может возникать в результате21действия внешних повреждающих факторов, например, гипобарической гипоксии(разгерметизация самолета, пребывание в условиях высокогорья).

Независимо от причиныцеребральной гипоксии в результате всегда развивается известная как «ишемическийкаскад» цепочка патобиохимических изменений, приводящая к повреждению нервнойткани и гибели нейронов мозга по типу некроза или апоптоза, стойким нарушениямнейрональной пластичности, в частности подавлению активности адаптивных факторовтранскрипции и, как следствие, нарушения экспрессии протективных белков (Федин, 2004,Rybnikova et al., 2015).Начальным этапом в запуске гипоксического/ишемического каскада являетсяснижение количества кислорода, поступающего в мозг, что неизбежно ведет к дефицитумакроэргических соединений. Снижение скорости аэробного окисления в митохондрияхприводит к уменьшению запасов АТФ и возрастанию содержания АДФ и АМФ.

Принизком соотношении АТФ/АДФ+АМФ активируется фермент фосфофруктокиназа, чтопозволяет резко увеличить скорость реакций анаэробного гликолиза, которые имеютнизкую энергетическую эффективность и протекают с накоплением лактата (Федин, 2004).На ранних этапах еще может идти адаптация к гипоксии и стабилизация энергообмена, таккак лактат образуется благодаря НАДН-зависимому восстановлению пирувата, а удалениеизлишков НАДН способствует поддержанию процессивности гликолиза. Кроме того, длялактата показана важная роль в обеспечении защиты от глутаматной эксайтотоксичностипосредством модулирования активности глутаматных NMDA рецепторов (Jourdain et al.,2015).

Однако такая стабилизация обычно бывает недолгой и сопровождается достаточнобыстрым истощением запасов гликогена (Федин, 2004, Гусев и др., 1996). Из-за избыткамитохондриального НАДН, в связи с отсутствием терминального окислителя не имеющеговозможности передать электроны на создание протонного градиента, происходитподавление активности ферментов цитратного цикла и отток альфа-кетоглутарата на синтезглутамата - основного возбуждающего медиатора ЦНС. Увеличение количества лактата,продуцируемоговрезультатегликолиза, провоцируетвнутриклеточныйацидоз.Прогрессирующее закисление вызывает денатурацию некоторых белков.На этой стадии гипоксии в клетке формируется истинный дефицит АТФ, посколькуаэробный механизм не работает из-за нехватки кислорода, а анаэробный — из-за ацидоза(Федин, 2004).

Нехватка АТФ неизбежно сказывается на наиболее энергозатратномферменте нейронов, Na+/K+ АТФазе, приводя к снижению его активности, что в своюочередь проявляется в потере способности поддержания градиента калия и натрия намембранах нейронов. Важнейшим из прямых последствий снижения активности Na+/K+22насоса является проникновение в клетку избытка натрия, вызывающего гипергидратациюи церебральный отек. Чрезмерное поступление натрия в нейроны приводит также кдеполяризации мембран, входу Са2+ и Са2+-зависимому выбросу глутамата из пресинапса сразвитием глутаматной эксайтотоксичности в постсинапсе.Глутамат служит основным возбуждающим медиатором центральной нервнойсистемы, участвует в осуществлении когнитивных функций, наряду с ацетилхолиномподдерживает уровень бодрствования, но в высоких концентрациях токсичен для нейронов.Эксайтоксический эффект глутамата обусловлен не только резким и значительнымвыбросом глутамата, но и нарушением механизмов его обратного захвата (Benveniste et al.,1984).

Если на ранних сроках ишемии произвести реперфузию, то концентрация глутаматавернется к нормальным значениям.Глутамат реализует свои эффекты через группу ионотропных мембранныхрецепторов: NMDA, AMPA, каинатных рецепторов, а также через метаботропныерецепторы (mGluR). Возбуждение глутаматных NMDA-рецепторов на фоне связанной сдефицитом АТФ деполяризации клеточных мембран вызывает усиленное поступление вклетку внеклеточного Са2+, активация mGluR - высвобождение внутриклеточного Са2+ изэндоплазматического ретикулума (Hartley et al., 1993). В умеренных концентрациях Са2+выступает в роли ключевого внутриклеточного модулятора синаптической пластичности, вчастности за счет изменения количества рецепторов на мембранах, активации киназ,регулирующих рост отростков и формирования новых синапсов, однако его избыточноенакопление в цитозоле приводит к модификации активности ряда ферментов (протеиназ,фосфолипаз, NO-синтазы и тд.), которые в конечном счете опосредуют повреждениемембран, ядер и других клеточных органелл (Kristian et al., 1998).Данный этап «ишемического каскада» сопровождается генерацией активных формкислорода.