Диссертация (2-Арил-5-(триметилсилил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-оны в синтезе азотистых гетероциклов), страница 12

Интересно, что отнесение структур пиразолов к 3- или5-алкинилзамещенным возможно и по разнице химических сдвигов сигналов атомов углеродатройной связи: для 5-алкинилпиразолов она составляет 12-15 м.д., в то время как для3-алкинилпиразолов не превышает 3 м.д.Также можно отметить, что дополнительным критерием для отнесения продуктов реакциик 5- или 3-алкинилпиразолам является заметная разница в их температурах плавления, хотя дляего использования необходимо иметь образцы обоих изомеров.Как видно из таблицы 2, реакция протекает полностью региоселективно в тех случаях,когда хотя бы одно из исходных соединений содержит нитрогруппу в ароматическом кольце.73Для 4-нитрофенилгидразина (29а) причина заключается, по-видимому, в наибольшей разниценуклеофильности его атомов азота по сравнению с другими гидразинами, в результате чегопервоначальное присоединение происходит только за счёт незамещённого атома азота.Меньшая реакционная способность молекулы в целом приводит также и к необходимостииспользования более высокой температуры для проведения реакции, как было упомянуто выше.В разделе 3.1 упоминалось также, что в кетоне 4а нитрогруппа в пара-положенииароматического заместителя находится в прямом полярном сопряжении с этоксигруппой.Очевидно, благодаря этому электрофильные свойства атома углерода C1 значительновозрастают по сравнению с другими енинонами, и взаимодействие с нуклеофилами за счётфрагмента EtO–CH= становится наиболее благоприятным.

Таким образом, повышается ирегиоселективность присоединения в целом.3.2.3. Реакции енинона 4а с гидразинами 32а-еНа примере наиболее активного енинона 4а мы решили также исследовать возможностьсинтеза алкинилпиразолов, незамещенных по атому азота и с алкильными заместителями впервом положении. Для этого в качестве бинуклеофилов мы взяли свободный гидразин (32а) имоноалкилгидразины 32b-e с различными по объему алкильными заместителями при атомеазота (таблица 3).Таблица 3. Реакции енинона 4а с гидразинами 32а-еa33, % a34, % aгидразинR32aH32bn-Pr29450.6:132cBn46331.4:132di-Pr60154:132et-Bu5401:07433 : 34-Препаративные выходы74Реакция со свободным гидразином 32а привела к образованию единственного продукта,пиразола 33а/34a, существующего при комнатной температуре в виде равновесной смеси двухтаутомерных форм.

В его спектре ЯМР 1Н, снятом в ДМСО-d6 при комнатной температуре,наблюдается по два сигнала протонов NH и протонов Н3(5) в соотношении ~3:1, в то время какпри съёмке спектра в хлороформе эти сигналы коалесцируют. При комнатной температуре в егоспектре ЯМР13С из-за уширения не видны сигналы атомов углерода пиразольного цикла,однако при 50 °С становится различим сигнал атома СН при δ 133.9 м.д., то есть основнойформой соединения 33а/34a является 5-алкинилпиразол 33а.Региоселективность реакций енинона 4а с алкилгидразинами 32b-e ожидаемо оказаласьгораздо ниже, чем с арилгидразинами 29а-с, поскольку различие в нуклеофильности атомовазота в моноалкилгидразинах выражено гораздо меньше, чем в моноарилгидразинах.

При этомдонорный алкильный заместитель увеличивает нуклеофильность замещенного атома посравнению с терминальным, но одновременно уменьшает его стерическую доступность. Всоответствии с этим, мы ожидали образования 3-алкинилпиразолов в качестве основныхпродуктов, что и наблюдалось в случае н-пропилгидразина (32b), где соотношение продуктовсоставило ~ 1.6:1 в пользу 3-алкинилпиразола 34b. Однако увеличение эффективного объёмазаместителя в молекуле гидразина затрудняет первоначальную атаку замещённым атомомазота, изменяя региоселективность реакции в сторону образования 5-алкинилпиразолов. Так,при использовании бензилгидразина (32с) соотношение продуктов составило уже 1.4:1 в пользупиразола 33с, переход к изопропилгидразину (32d) увеличил соотношение до 4:1 и, наконец, вслучае наиболее стерически загруженного трет-бутилгидразина (32е) 5-алкинилпиразол 33ебыл получен в качестве единственного продукта.

Стоит отметить, что в последнем случаевыход оказался ниже, чем в реакциях с другими алкилгидразинами.Пиразолы 33/34a-e представляют собой желтые кристаллические вещества, их строение исостав подтверждены данными масс-спектроскопии высокого разрешения и спектрами ЯМР 1Ни13С. В протонных спектрах всех пиразолов присутствуют сигналы атомов водородаалкильных групп ожидаемой мультиплетности в типичных для них областях. Здесьнаблюдается обратная, по сравнению с арилпиразолами, закономерность расположениясигналов гетероциклического протона в спектрах ПМР изомеров: для 5-алкинилпиразолов 33синглет протона Н3 расположен в более слабом поле (δ ~7.81 м.д.), чем для соответствующих3-алкинилпиразолов 34 (δ ~7.67 м.д.). В спектрах ЯМР 13С алкилпиразолов 33 и 34 сохраняютсяте же закономерности в разницах химических сдвигов сигналов атомов углерода тройной связии положения сигналов атомов углерода С3(5), что были отмечены для арилпиразолов 30 и 31.75Рисунок 3.

Структура пиразола 34b по данным РСАОтнесение структур полученных продуктов было подтверждено спектроскопией ЯМР 1Н2D NOESY для каждой пары изомеров (приложения 8.4-8.9). В спектрах 5-алкинилпиразолов 33присутствуюттолькокросс-пикиорто-протонов4-нитрофенильногокольцасгетероциклическим протоном Н3. В спектрах 3-алкинилпиразолов 34 дополнительнонаблюдаются кросс-пики протона Н5 с протонами при α-атоме углерода алкильногозаместителя (группа CH2 для соединений 34b,c, группа СН для пиразола 34d), а для пиразола34d и с протонами СН3 изопропильной группы. Структура соединения 34b дополнительноподтверждена данными РСА (рисунок 3).Отсутствие в реакционных смесях продуктов присоединения к тройной связи однозначноуказывает на то, что β-атом углерода связи С≡С гораздо менее электрофильный, чем β-атомуглерода двойной связи.

Поэтому можно представить четыре различных пути протеканияреакции, отвечающих первоначальному присоединению различных атомов азота гидразина кдвойной связи или карбонильной группе (схема 16). Наименее вероятным представляется путьA, поскольку в этом случае сразу же должен образоваться неустойчивый интермедиат (I),содержащий геминальные амино- и гидроксигруппу, отщепление молекулы воды из котороговозможно только после циклизации.

Более реалистичными выглядят механизмы B-D,включающие либо первоначальное формальное замещение гидразином группы OEt, либообразование гидразона IV. Однако наши дальнейшие исследования (см. раздел 3.4,взаимодействие енинона 4а с N,N-диметилгидразином) однозначно указывают на то, чтопервоначальное присоединение азотистых нуклеофилов протекает только к фрагментуEtO-CH=. Таким образом, возможными остаются пути B и C, а значит, соотношение продуктовреакции определяется только относительной реакционной способностью каждого из атомовазота гидразинов, что вполне согласуется с полученными экспериментальными результатами. Вдальнейшем этот вывод позволит прогнозировать строение продуктов и в других реакцияхенинонов 4 с несимметричными бинуклеофилами.76Схема 16Отдельно необходимо отметить, что согласно литературным данным, TMS-группа можетбыть легко удалена действием основания в протонном растворителе [168, 169].

Поэтомуинтересным представляется тот факт, что фрагмент TMS–C≡C остаётся незатронутым во всехполученных пиразолах даже при нагревании в спиртовом растворе в присутствии гидразинов.Помимо енинона 4а, нами был получен также его синтетический эквивалент – кетон 13. Мырешили сравнить их активность и провели реакцию кетона 13 с гидразином 29c вустановленных ранее условиях (схема 17).77Схема 17Реакция проводилась в масштабе 0.1 ммоль при комнатной температуре и при 80 °С сопределением выхода по спектру ЯМР 1Н реакционной смеси.

Оказалось, что в обоих случаях сотличным выходом (90±5%) образовался единственный продукт, спектральные характеристикикоторого полностью соответствовали полученному ранее 5-алкинилпиразолу 30с. Такимобразом, в реакции с гидразинами гидроксикетон 13 и его этиловый эфир (енинон 4а)действительно являются синтетическими эквивалентами, и их использование даёт одинаковыйрезультат.3.3.

Реакции с амидинами. Синтез 4-этинилпиримидиновСледующей частью нашей работы стало исследование реакций енинонов 4а-e ссимметричными 1,3-бинуклеофилами – ариламидинами 25а-e. Поскольку ранее мы установили,что в реакциях с гидразинами этоксиметиленовая и карбонильная группы соединений 4проявили большую активность по сравнению с тройной связью, в случае амидинов мы поаналогии рассчитывали получить 4-алкинилпиримидины 35 со свободным шестым положением(таблица 4).Большинство амидинов труднодоступно в виде свободных оснований из-за сложностей,возникающих при их выделении. По этой причине мы оптимизировали условия реакции длягидрохлоридов амидинов.

Предложенная нами методика включает получение свободногоамидина непосредственно в реакционной смеси действием основания на соль с последующимдобавлением раствора енинона, и изначально для депротонирования амидина был использованметилат натрия в метаноле (метод А). Такой подход оказался эффективен в случае амидинов25b-e, однако при использовании пара-нитробензамидина (25а) в тех же условиях былиполучены неудовлетворительные результаты. Анализ литературных данных показал, чтовзаимодействие солей амидинов с биэлектрофилами успешно протекает в присутствиибезводного NaHCO3 [170]. Действительно, использование гетерогенной системы NaHCO3/EtOH78Таблица 4.