Диссертация (Комплексная оценка уровня контроля бронхиальной астмы у детей и оптимизация противовоспалительной терапии), страница 6

[416, 417]Такимобразом,припротивовоспалительнойтерапииастмымониторинг симптомов и функции легких уступает, возможно, мониторингупатофизиологических параметров, включая БГР и биомаркеры воспаления.Хотя лечение под контролем БГР с прямыми стимулами может бытьэффективным для достижения контроля астмы, оно, как правило, приводит киспользованиювысокихдозИКС,небезопасныхдляпациентов.Преимуществом измерения БГР с использованием косвенных стимулов вмониторированиитерапии является то, что наличие БГР к косвеннымстимулам отражает активность воспаления.[165] Снижение БГР на косвенныестимулы на фоне терапии указывает на редукцию воспаления в ДП.Таким образом, определение БГР с использованием косвенныхстимулов может служить маркером контроля астмы, который, возможно,превосходитпоинформативностимониторингконтроляастмысопределением симптомов, легочных функций, и, возможно, биомаркероввоспаления.Однакодонастоящеговременинеописанычеткиезакономерности изменения БГР на те или иные косвенные стимулы у30пациентов с различным уровнем контроля БА, которые в дальнейшем моглибы быть использованы для мониторирования течения заболевания и оценкиэффективности терапии.

Это требует дальнейшего изучения, при этомнаиболее актуальным косвенным стимулом при исследовании БГР у детей,несомненно, является физическая нагрузка как необходимый и наиболеефизиологичный компонент роста и развития ребенка любого возраста.1.4. Вегетативный гомеостаз и его вариабельностьДля бронхиальной астмы свойственны изменения вегетативнойрегуляции респираторного тракта и вегетативного контроля в целом,дисбаланс между тормозящими и возбуждающими нервными влияниями.[347, 389, 66, 266 296] Патофизиологические механизмы, определяющиеизменения вегетативной регуляции при БА, являются комплексными,полностью еще не раскрыты, но во многом связаны с аллергическимвоспалением.

[217, 345] Для БА характерно обнажение ирритантныхрецепторов вследствие десквамации бронхиального эпителия, воздействиепровоспалительных цитокинов на сенсорные окончания афферентныхнервов, формирование межклеточного отека, влияющего на нервнорефлекторную проводимость. [389] Активация сенсорных нервов подвлиянием медиаторов воспаления провоцирует спазм гладкой мускулатурыбронхов и гиперсекрецию слизи в респираторном тракте, вазодилатацию исинтез оксида азота. [389, 423] В то же время и нейрогенные эффекты могутвлиять на природу воспалительного ответа, редуцируя воспаление илиусиливая его за счет проинфламматорных нейротрансмиттеров.[266]Вегетативнаярегуляцияреспираторноготрактаосуществляетсяпарасимпатическим и симпатическим отделами ВНС, их воздействие надыхательные пути часто (но не всегда) бывает противоположным.

[196] ВНСрегулирует тонус гладкой мускулатуры бронхов, бронхиальную секрецию,31кровоток,микроваскулярнуюпроницаемость,миграциюифункционирование клеток воспаления и другие процессы. [345]Парасимпатическая нервная система является доминирующей внейрогенной бронхоконстрикции и регуляции калибра дыхательных путей.[296] Констрикторный тонус покоя бронхов формируется преимущественнозасчеттоническойпарасимпатическойактивностивследствиеинспираторного рефлекса холинергической активации. Холинергическийтонус повышен в ДП больных астмой, в том числе вследствие повышениястимуляции афферентных рецепторов медиаторами воспаления. Участиепарасимпатическойнервнойбронхоконстрикторногосистемырефлексавосуществлениипродемонстрированопригипервентиляции, механической стимуляции, гиперчувствительности кхолодному воздуху, диоксиду серы, и другим факторам. [296]Парасимпатическая регуляция респираторного тракта осуществляетсяпреимущественно холинергическими нервными волокнами, эффект которыхмаксимален в верхних (крупных) ДП и прогредиентно снижается впериферических (мелких) ДП, что связано с плотностью расположениямускариновых рецепторов – максимальной в центральных и минимальной впериферических ДП.

Данное снижение холинергического контроля в мелкихДП объясняет, почему при обострениях БА М-холинолитики менееэффективны,представленычемнаβ2-агонистывсем(β2–протяженииадренорецепторыравномернореспираторноготракта):вбронхоконстрикцию при астме вовлечены преимущественно мелкие ДП.[276]Помимо холинергических парасимпатических волокон в иннервацииДПпринимаютучастиеипарасимпатическиенеадренергическиенехолинергические (NANC) волокна.

Они также осуществляют контроль надтонусом гладкой мускулатуры бронхов и их калибром, а также надсостоянием бронхиальных желез и сосудов микроциркуляции. [481]32Сенсорные нервы дыхательных путей локализованы поверхностно имогут быть активированы различными стимулами и медиаторами, чтопроявляется кашлем, стеснением в груди.

[266, 474] Медиаторы воспалениямогут повышать чувствительность афферентных нервов ДП, вследствие чеговозрастает скорость их ответа на эндогенные и экзогенные ирританты. Такимобразом, хроническое воспаление приводит к гиперестезии и снижает порогактивации сенсорных нервов. Холинергическаягиперчувствительностьможет проявляться усилением тонуса гладкой мускулатуры бронхов,пульмонарного кровотока, эндотелиальной проницаемости, бронхиальнойсекреции, гиперинфляцией и др. [496, 228] Определенное значение вповышении чувствительности афферентных рецепторов ДП к различнымстимулам имеет влияние вирусных инфекционных агентов.

Вирусныеинфекции потенцируют повреждение респираторного эпителия, что, в своюочередь, приводит к обнажению сенсорных нервов и «облегчению ихстимуляции» ингаляционными факторами и медиаторами воспаления.В качестве возможного механизма повышения парасимпатическойактивностиприастмерассматриваютснижениеаутоингибиторнойактивности М-2-холинорецепторов, расположенных на пресинаптическоймембране холинергических нервов. Установлено, что активация М1- и М3холинорецепторов вызывает бронхоконстрикцию и стимулирует секрециютрахеобронхиальных желез, а стимуляция М2-рецепторов приводит кподавлению высвобождения ацетилхолина из холинергических волокон иограничиваетстимуляции.бронхоконстрикторныйАллергены,вирусныеэффектинфекции,парасимпатическойсвободныерадикалы,медиаторы воспаления, ингибиторы циклооксигеназы (аспирин и аналоги)могут нарушать функционирование М2-холинорецепторов, приводить кповышениювагусноготонусаиусилениюбронхоконстрикции.[171]Активированные эозинофилы высвобождают большой основной протеин,который, связываясь с М2-рецептором, препятствует связыванию его с АХ.

Витоге, физиологическая отрицательная обратная связь, контролирующая33высвобождение ацетилхолина, оказывается нарушенной, высвобождение АХповышается, что приводит к парасимпатической гиперчувствительности.[181]Повышенную холинергическую чувствительность дыхательныхпутей следует рассматривать в качестве важного фактора утяжеленияи прогрессирования бронхиальной астмы. [345] У пациентов с плохоконтролируемой БА повышенный вагусный (парасимпатический) тонусвызывает прогрессивное сужение ДП и усиливает их резистентность. Этоможет свидетельствовать о потенциальной необходимости назначенияантихолинергических препаратов у пациентов с астмой при наличиификсированной обструкции ДП, что находит свое отражение в современныхрекомендациях–назначениетиотропиябромидапациентамснеконтролируемой астмой.[253, 409, 401] Антихолинергические препаратыснижаютповышенныйконстрикторныйтонусибронхиальнуюгиперреактивность.

Однако М-холинолитики способны противостоять толькокомпонентам холинергического рефлекса. В качестве контраста – агонистыβ2-рецепторов реверсируют бронхоконстрикцию независимо от вызвавшегоее механизма, являясь универсальными антагонистами бронхоконстрикции.[308]Рефлексхолинергическойбронхоконстрикцииможетбытьинициирован не только воспалением в ДП, но и раздражением сенсорныхнервов в гортани, носовой полости и пищеводе. Вследствие этогозаболевания верхних дыхательных путей и гастродуоденальный рефлюксмогут спровоцировать бронхоспазм через холинергический и НАНХмеханизмы. Однако, несмотря на сообщения об имеющихся нарушениях вхолинергическойрегуляцииприастме,доказательстваклиническойзначимости парасимпатической дисфункции для пациентов с астмой неявляютсястрогимииспользованиюиданныхотсутствуютпрактическиезакономерностейдлярекомендацииподополнительнойхарактеристики уровня контроля у пациентов с астмой .34Адренергический контроль ДП включает симпатические нервы,циркулирующие катехоламины, а также альфа- и бета-адренергическиерецепторы.

[145] Симпатические адренергические нервы играют меньшуюроль в прямой регуляции бронхиального тонуса по сравнению спарасимпатическими нервами. Значительно больший эффект на регуляциютонусаГМБучеловекаоказываютциркулирующиекатехоламины.Симпатические же нервы во многом регулируют кровоток в респираторномтракте и секрецию слизи. [196] β-адренергические рецепторы локализованына клетках гладкой мускулатуры на всем протяжении ДП до терминальныхбронхиол, на эпителии, подслизистых железах, на иммунокомпетентныхклетках.[491]Особое значение при БА имеют β2-рецепторы, так какрасслабление как центральных, так и особенно периферических ДПопосредованочерезданныйтипрецепторов.Стимуляцияβ2-адренорецепторов повышает также мукоцилиарный клиренс, снижаетсосудистуюпроницаемость,уменьшаетвысвобождениемедиатороввоспаления и нейропептидов.

β2-агонисты ингибируют бронхоконстрикциюнезависимо от природы стимула, вовлеченного в патологический процесс,данная универсальность весьма важна при БА. [481]Поскольку симпатические нервы не осуществляют прямого контролятонуса гладкой мускулатуры ДП, то возбуждение адренорецепторов вструктурахреспираторноготрактаопосредованоциркулирующимадреналином.

Однако концентрации адреналина в плазме у пациентов састмой не повышены даже в период острого приступа астмы. [337] Это,возможно,свидетельствуеттерапевтическихиоцелесообразностиреабилитационныхвнедрениямероприятий,приБАоснованныхнапровокации «физиологического стресса», к числу которых может бытьотнесена физическая нагрузка, в ходе которых может быть увеличенапродукция эндогенных катехоламинов.Плотность β2-рецепторов в периферических отделах легких упациентов с астмой аналогична таковой у здоровых. [272] Тем не менее,35успех терапии β2-агонистамии зависит, в том числе, от соотношенияколичества поверхностных β2-рецептров на клетках гладкой мускулатурыДП,количестваинтернализованныхидеградированныхрецепторов.Вследствие этого, глюкокортикостероиды в терапии астмы важны не толькодля редукции воспаления, но и для повышения транскрипции β2-рецепторови предотвращения снижения адренергической регуляции.[249] Существуетпредположение, что β2-рецепторы при БА могут быть дефектны, и чтоданная дефектность вторична по отношению к заболеванию, являясьследствием воспаления.

[491]Таким образом, наличие изменений вегетативной регуляции при БАявляется в настоящее время практически общепризнанным. Однако в полномобъеме особенности и выраженностьвегетативной дисфункции и ееклиническое значение до настоящего времени остаются еще недостаточноизученными, их еще только предстоит полностью определить и это являетсязадачей для исследований будущего. [345]Вариабельность сердечного ритма при бронхиальной астме. Кчислу наиболее перспективных методов изучения вегетативной дизрегуляциипри астме относится анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР),являющийся маркером состояния вегетативного гомеостаза. [180] Ритмсердца и его вариабельность определяются активностью пейсмекерныхклеток проводящей системы сердца и находятся под влиянием вегетативнойнервной системы и гуморальных воздействий.