Диссертация (Комплексная оценка уровня контроля бронхиальной астмы у детей и оптимизация противовоспалительной терапии)

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ПЕРВЫЙМОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ.И.М. СЕЧЕНОВАМИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиЕЛИСЕЕВА ТАТЬЯНА ИВАНОВНАКОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА УРОВНЯ КОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙАСТМЫ У ДЕТЕЙ И ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙТЕРАПИИ14.01.08. Педиатрия14. 03.09.

Клиническая иммунология и аллергологияДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степенидоктора медицинских наукНаучные консультанты:ГЕППЕ НАТАЛЬЯ АНАТОЛЬЕВНА,доктор медицинских наук, профессорБАЛАБОЛКИН ИВАН ИВАНОВИЧ,член-корреспондент РАН,доктор медицинских наук, профессорМосква-20161ОГЛАВЛЕНИЕСтраницаВВЕДЕНИЕ ……………………………….………………………………..3ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ………..………………………............13ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ …………….67ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ….. …..85ГЛАВА 4. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПАРАМЕТРЫ ВНЕШНЕГОДЫХАНИЯ КАК КРИТЕРИИ КОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙАСТМЫ У ДЕТЕЙ …………………………………………………………106ГЛАВА 5. ОРГАНОСПЕЦИФИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯКАК КРИТЕРИИ КОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ133ГЛАВА 6. СИСТЕМНЫЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ У ДЕТЕЙ СРАЗЛИЧНЫМ УРОВНЕМ КОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙАСТМЫ……………………………………………………………………157ГЛАВА 7.

ВЕГЕТАТИВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ У ДЕТЕЙ С РАЗЛИЧНЫМУРОВНЕМ КОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ …………………..181ГЛАВА 8. ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙТЕРАПИИ С УЧЕТОМ ДИАГНОСТИРОВАННОГО УРОВНЯКОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ ……………………218ЗАКЛЮЧЕНИЕ …………………………………………………………..247ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .………………………………281ВЫВОДЫ …………………………………………………………………..284СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ….………………………………...................2872ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемы и степень ее разработанности. В России,как и во всем мире, отмечается высокий уровень заболеваемостибронхиальной астмой (БА) среди детей, достигающей 5% детской популяции.[253, 216, 350, 29, 252, 74, 149, 105, 137, 12]Патогенетическойосновойзаболевания,исследованиям, является хроническоесогласносовременнымвоспаление в дыхательных путях,ассоциированное с бронхиальной гиперреактивностью (БГР). У детейвоспалительный процесс инициируется чаще аллергенами, но может бытьопосредованвлияниемвирусных,атипичныхвозбудителейииныхстимулов.[253, 368, 285, 459, 35, 21, 132, 69, 289] Воспаление при БАхарактеризуетсяслущиваниембронхиальногоэпителия,обнажениемирритантных рецепторов бронхов, клеточной инфильтрацией, отекомстромы, ремоделированием стенки бронхов, ассоциировано с оксидативными нитрозилирующим стрессом, усилением перекисного окисления липидов.[312, 95, 283, 411, 376, 16, 77, 123, 34, 130, 125, 328] Характеристикивоспаления при БА зависят также от возрастных и индивидуальныхособенностей иммунного ответа ребенка, состояния барьерных тканей,нейроэндокринной регуляции, и других факторов.[368, 45, 166, 193] Этоопределяет формирование различных клинических проявлений и фенотиповзаболевания.

[11, 193, 240, 278, 192]Основулеченияастмывнастоящеевремясоставляетпротивовоспалительная терапия, цель которой – достижение контроля надсимптомами и течением заболевания.[253, 29, 166, 70] Однако дажеприменение самых современных вариантов терапии у значительной долипациентов не обеспечивает достаточного уровня контроля БА. [398, 138, 136,174,286]Однойизвозможныхпричинэтогоявляетсядефицитпатогенетически-обоснованных методов мониторирования течения астмы,что может влиять на оптимальность проводимой фармакотерапии –3приводить как к ее избыточности, так и к ее недостаточности. [350, 73, 442]Таким образом, оценка контроля БА является сегодня одной из центральныхпроблем ведения пациентов с астмой. [216, 434, 203, 261]В настоящее время «рутинное» мониторирование течения БАбазируетсяпреимущественнонаоценкеклиническойсимптоматикизаболевания, в том числе с использованием валидизированных опросников[304, 438], функциональных параметров (пикфлоуметрия и спирография), ине предусматривает детекцию респираторного воспаления и БГР.[363]Временные интервалы, необходимые для коррекции различных признаковБА в ходе терапии, неодинаковы, и зачастую недостаточно изучены.КраткосрочныеизменениясимптомовипараметровФВДмогутнедостаточно коррелировать с глубинными патогенетическими процессами респираторнымвоспалением,ремоделированием,бронхиальнойгиперреактивностью.

[341]В этой связи большое внимание уделяется изучению биомаркероввоспаления как потенциальных параметров мониторирования БА. [286, 363,257, 115, 9, 38, 134, 97] Исследуются различные аспекты воспалительногопроцесса, как системные, так и органоспецифические. Особое вниманиеуделяетсяизучениюупациентовсастмойклеток-эффектороваллергического воспаления, цитокинового профиля, метаболизма оксидаазота, оксидативного стресса, ацидификации дыхательных путей, и другихпараметров. [368, 257, 478, 101] Несмотря на имеющиеся многочисленныеисследования связи биомаркеров воспаления с клиническими симптомами ипараметрами внешнего дыхания при БА, их результаты являются во многомпротиворечивыми.Вследствиеэтогодиагностическаязначимостьиприменимость этих методов для мониторинга астмы до сих пор не ясна,данные методы не включены в международные рекомендации по ведениюпациентов с астмой.

[253, 216, 363, 456]Учитывая вышесказанное, актуальной является проблема клиническойиэкономическойоценкипатогенетическиобоснованныхметодов4объективизации диагностики контроля бронхиальной астмы у детей,выработкинаучно-обснованногодиагностическогоалгоритмаведенияпациентов с астмой.Цель исследования:Разработать способы объективного мониторинга уровня контроля БА удетей на основе комплекса функциональных и биометрических методов дляоптимизации патогенетически-обоснованной терапии.Задачи исследования:1.

Провести анализ значимости оценки параметров внешнегодыхания и пикфлоуметрии для диагностики контроля БА у детей.2. Выявить особенности изменения параметров вариабельностибронхиальной проходимости (бронхиальной гиперреактивности в тестах сфизической нагрузкой и обратимости бронхиальной обструкции в тестах сбронхолитиками) при БА у детей, оценить значимость данных параметровдля верификации уровня контроля БА у детей3. Выявить особенности ацидификации дыхательных путей у детейс бронхиальной астмой как интегрального маркеравоспаления.ОценитьинформативностьзначенийреспираторногорНконденсатавыдыхаемого воздуха для мониторирования течения бронхиальной астмыу детей.4.

Оценитьсуммарное содержание метаболитов оксида азота вконденсате выдыхаемого воздуха как маркера респираторного воспаленияу детей с различным уровнем контроля бронхиальной астмы, провестисопоставление полученных данных с клиническими и функциональнымиметодами оценки, определить значимость данных параметров длямониторирования заболевания.5. Определить особенности системного оксидативного стресса удетей с бронхиальной астмой в динамике заболевания. Оценить5потенциальную возможность использования параметров системногооксидативного стресса для оценки уровня контроля БА у детей.6. Установить зависимость параметров вариабельности сердечногоритма от уровня контроля БА и оценить их диагностическую значимостьдля мониторирования БА у детей.7.

Наосновеполученныхданныхразработатькомплексдиагностических методов исследования для оценки уровня контроля БА удетейсанализомпротивовоспалительнойихинформативноститерапии).Дать(иоптимизацииэкономическуюоценкупредлагаемых методов.Научная новизнаВпервыепоказано,чтомониторингконтроляатопическойбронхиальной астмы у детей должен осуществляться на основе комплекснойоценки функциональных и биометрических параметров, что обусловленомногогранностью патогенеза и гетерогенным характером клиническихпроявлений заболевания.Впервые с использованием современных методов математическогоанализавсопоставлениисклиническимиданнымиданаоценкаинформативности спирографии и пикфлоуметрии как методов оценки уровняконтроля бронхиальной астмы у детей на этапах противовоспалительнойтерапии.Установлена значимость системных параметров оксидативного стрессакак косвенных маркеров воспаления с позиций их потенциальногоприменения для мониторирования течения бронхиальной астмы, оценкиуровня контроля заболевания.Определены особенности процессов ацидификации дыхательных путейу пациентов с различным уровнем контроля БА с позиций рассмотрения их вкачестве маркеров воспалительного процесса во взаимосвязи с динамикой6симптомов заболевания.

Дана оценка значимости определения рН конденсатавыдыхаемого воздуха для диагностики уровня контроля при БА у детей.Установлены закономерности динамики параметров вегетативногогомеостаза с позиций определения диагностической значимости данногометода для объективизации оценки уровня контроля бронхиальной астмы удетей;впервыеизученовлияниефизическихнагрузокразличнойинтенсивности на динамику ВСР у детей с различным уровнем контроля БА.Выявлены закономерности изменения содержания метаболитов оксидаазотавконденсатевыдыхаемоговоздухаудетейсразличнойвыраженностью симптомов бронхиальной астмы с учетом проводимойпротивовоспалительной терапии.Полученывзаимоотношенияхновыетеоретическиеклиническихиданныеофункциональныхкорреляционныхпараметровпримониторировании симптомов бронхиальной астмы и органоспецифическихмолекулярных биомаркеров воспаления у детей.Изучена сравнительная информативность методов, предлагаемых длямониторирования астмы, для диагностики уровня контроля БА у детей.Впервые для оценки возможностей комбинированного подхода кверификации уровня контроля бронхиальной астмы у детей предложен ииспользован математический метод, основанный на вероятностных оценкахтеоретических пределов на основе рассчитанных статистических параметровотдельных методов верификации контроля.Впервые дана фармако-экономическая оценка методов дополнительнойобъективной диагностики уровня контроля бронхиальной астмы у детей,целесообразности их использования в практическом здравоохранении ипредложеннаучно-обоснованныйалгоритмоценкиуровняконтролябронхиальной астмы у детей.7Практическая значимостьПроведена комплексная многосторонняя оценка и продемонстрированаклиническая значимость широкого ряда патогенетически обоснованныхметодовисследованиявариабельности(спирометрии,бронхиальнойпикфлоуметрии,определенияпроходимости,детекцииорганоспецифических маркеров воспаления) при диагностике уровняконтроля бронхиальной астмы у детей.Показанапатологиисонеобходимостьстороныдиагностикиверхнихиоценкикоморбиднойдыхательныхпутей,оказывающейотягчающее влияние на течение атопической БА у детей.Установлено преобладание бытовой и эпидермальной сенсибилизацииу детей с атопической бронхиальной астмой (суммарно у 90% пациентов),что диктует необходимость осуществления элиминационных мероприятий уэтих пациентов для обеспечения достижения контроля заболевания.Разработаналгоритмобъективнойоценкиуровняконтролябронхиальной астмы у детей на основе комплексного исследованияпатогенетически-значимых параметров – проходимости дыхательных путей(спирометрия,пикфлоуметрия),вариабельностибронхиальнойпроходимости, биомаркеров воспаления дыхательных путей.Определеныдиапазоныдоверительныхинтерваловосновныхобъективных параметров (спирометрии, пикфлоуметрии, вариабельностибронхиальной проходимости, биомаркеров воспаления), характерные дляуровней контроля БАУстановлена значимость функциональных методов исследования(спирографии и пикфлоуметрии) и вариабельности данных параметров дляоценки уровня контроля бронхиальной астмы у детей в условияхклинической практики.Разработана и опубликована (http://clma.nnov.ru/files/ badiagnostics2013.xls)компьютерная программа, позволяющая верифицировать уровень контроля8БА на основании данных объективных исследований (спирометрии и оценкивариабельности бронхиальной проходимости).Установлена значимость органоспецифических (рН КВВ, суммарноесодержание метаболитов оксида азота в КВВ) маркеров воспаленияприоценке уровня контроля бронхиальной астмы у детей.Продемонстрирована возможность использования системных маркероввоспаления и оксидативного стресса (параметры ХЛ слюны)дляверификации уровня контроля бронхиальной астмы у детей.Установлено значение параметров вегетативной регуляции (на основевариабельности сердечного ритма) для верификации уровня контролябронхиальной астмы у детей.Установлено,парентеральнымчтопроцессметодомвпроведенияусловияхАСИТэлиминацииклассическималлергеновсопровождается улучшением параметров контроля БА и снижениемсодержания органоспецифических биомаркеров воспаления дыхательныхпутей у детей с бронхиальной астмой.Дана фармакоэкономическая оценка методов исследования длядиагностики уровня контроля при бронхиальной астме у детей.