Автореферат (Варианты клинического течения вич-инфекции и разработка подходов к их прогнозированию)

На правах рукописиСаламов Геннадий ГеоргиевичВАРИАНТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИИ РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ К ИХ ПРОГНОЗИРОВАНИЮ14.01.09 - инфекционные болезниАвторефератдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМОСКВА – 20161Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки«Медицинский информационно-аналитический центр» РАМННаучные консультанты:доктор медицинских наук, профессорКравченкоАлексей ВикторовичБобковаМарина Ридовнадоктор биологических наукОфициальные оппоненты:Степанова Елена Владимировна, доктор медицинских наук, профессор,Заместитель главного врача по медицинской части Санкт-Петербургского ГБУЗ"Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"Министерства здравоохранения РФ.Максимов Семен Леонидович, доктор медицинских наук, профессор,кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московскийгосударственныймедико-стоматологическийуниверситетим.А.И.Евдокимова» Министерства здравоохранения РФРассохин Вадим Владимирович, доктор медицинских наук, профессор,профессор кафедры социально-значимых инфекций ГБОУ ВПО Первый СанктПетербургский государственный медицинский университет имени академикаИ.П.

Павлова Министерства здравоохранения РФ.Ведущаяорганизация:Федеральноегосударственноеавтономноеобразовательное учреждение высшего образования «Российский университетдружбы народов» Министерства образования и науки Российской федерацииФГАОУ ВО «РУДН».Защита состоится «___»_________2016 года в ___часов на заседаниидиссертационного совета Д 208.040.05 при ГБОУ ВПО Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М.Сеченова МинздраваРоссии по адресу 119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2.С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ГБОУВПО Первый МГМУимени И.М.Сеченова Минздрава России (119034, г.Москва, Зубовский бульвар,д.37/1) и на сайте Первого МГМУ им.И.М.Сеченова: http//www.mma.ruАвтореферат разослан «_____» ___________2016 года.Ученый секретарьдиссертационного советаБрагина Анна Евгеньевна2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИАктуальность проблемыАктуальность научного исследования ВИЧ-инфекции определяется еевысокой социальной значимостью, обусловленной эпидемиологическимиособенностями распространения среди экономически и демографическизначимой категории населения, а также длительностью и вариабельностьюклинического течения с неизбежным летальным исходом в отсутствиесвоевременно назначенной антиретровирусной терапии (АРВТ).ПротиводействиеэпидемииВИЧ-инфекции–важнейшаядемографическая, политическая, медико-социальная и общечеловеческаязадача (В.И.

Покровский 2000).Российская Федерация – одна из немногих стран в мире, где число новыхслучаев заражений и число смертей, связанных с ВИЧ/СПИД в эпоху АРВТ,продолжаетрасти.Кконцу2015гофициальнойзарегистрировано 1 008 675 ВИЧ-инфицированныхистатистикойбылобольных СПИДомграждан Российской Федерации. Из них умерли 212 579 ВИЧ-инфицированных,в т.ч. 27 564 в 2015 году (на 12,9% больше, чем за аналогичный период 2014г).Пораженность ВИЧ-инфекцией к концу 2015г составляла 0,6% среди всегонаселения России, а среди демографически и экономически значимойкатегории населения в возрасте 15-49 лет инфицированы 0,9% населения.Динамика роста заболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированных гражданРоссии в эпоху доступности АРВТ свидетельствует о том, что мероприятия,проводимые без комплексного персонифицированного подхода к мониторингуи терапии ВИЧ-инфекции, на территории РФ недостаточно эффективны.Клиническое течение ВИЧ-инфекции может иметь различный характер:заболевание может протекать очень агрессивно, когда, начавшись свыраженныхклиническихпроявлений,остраяВИЧ-инфекциибыстропрогрессирует до стадии СПИДа, минуя промежуточные клинические стадии.Такой характер течения болезни наблюдали у большинства африканскихстудентов, проходивших обучение в России в 80-90-е годы (О.Г.

Юрин,1999). В3тоже время, ВИЧ-инфекция может длительно протекать без каких-либоклинико-лабораторных проявлений (латентная или субклиническая стадияболезни). Такой вариант течения болезни чаще наблюдают у пациентовскандинавских национальностей. Третий вариант – обычное, классическоетечение, для которого характерна стадийность с постепенным развитиемклинико-лабораторных проявлений вторичного иммунодефицита в течение 910 лет - наиболее распространен.ЛечениеВИЧ-инфекциивбольшинствеслучаевпредполагаетпожизненный прием антиретровирусных препаратов, но, как правило, ихназначают не сразу после установления диагноза, а при наличии определенныхклинико-лабораторных показаний, в том числе уровня РНК ВИЧ (вируснойнагрузки, ВН) и показателей иммунитета. Однако скорость прогрессированиязаболевания и появление соответствующих показаний для назначения АРВТподвержены значительным индивидуальным колебаниям и возможность ихпрогнозирования могла бы стать мощным инструментом оптимизации леченияВИЧ-инфекции.

В большинстве случаев эффективность и безопасностьприменяемой терапии зависит не только от индивидуальных генетическихособенностей пациентов (М.Р. Бобкова 2012), их приверженности (В.В. Беляева1999) диспансерному наблюдению и принимаемой схеме АРВТ, но и от сроковее назначения (А.В. Кравченко 2008, Дж. Бартлетт 2009-2010, Е.В. Степанова2010).Цель исследования: на основании анализа клинических и лабораторныхпараметров определить варианты клинического течения ВИЧ-инфекции дляпрогнозирования сроков начала АРВТ и ее индивидуализации.Задачи исследования:1.

На основе ретроспективного анализа течения болезни у изучаемых пациентовопределить основные варианты клинического течения ВИЧ-инфекции.2. Сопоставить данные клинических проявлений с показателями вируснойнагрузки и иммунологическими параметрами на стадии острой ВИЧ-инфекции4для определения их роли в характере течения заболевания и сроков началаАРВТ.3. Провести анализ результатов расширенного спектра биохимического составакрови и дать рекомендации по его использованию для коррекции курса терапиив зависимости от схемы АРВТ, прогнозирования нежелательных явлений испособов их минимизации.4.

Исследовать генетические аллели пациентов и сопоставить их с клиниколабораторными проявлениями метаболических осложнений.5. Разработать методику двухэтапного консультирования при подготовкепациентов к началу АРВТ, апробировать ее на статистически значимой группепациентов и дать комплексную оценку ее влияния на приверженность и частотунежелательных явлений, связанных с лечением.Научная новизна исследования1. На основе ретроспективного анализа спектра, длительности и выраженностиклинических проявлений, показателей вирусной нагрузки и количества CD4+лимфоцитов на момент установления диагноза ВИЧ-инфекции (в течениепервого года после инфицирования) был определен характер дальнейшеготечения заболевания.2.

Установлено, что при исходно высоком уровне РНК ВИЧ (105- 106 копий/мл.)течение ВИЧ-инфекции носит прогредиентный характер.3. В ходе исследования определены три основных клинико-патогенетическихварианта течения ВИЧ-инфекции:- вариант длительного (более 10 - 15 лет) клинического не прогрессированияболезни – у 10,1% пациентов;- вариант обычного клинического течения болезни – у 79,6% пациентов;- вариант агрессивного течения болезни – у 10,3% пациентов.4. Впервые в России показано, что как вирусная нагрузка, так ииммунорегуляторный индекс (ИРИ) в начале диспансерного наблюденияпациента могут служить инструментом определения тактики клинико5лабораторного мониторинга и прогноза своевременного назначения АРВТ ивыбора схемы лечения больных ВИЧ-инфекцией.5.

Впервые в РФ на примере репрезентативной выборки пациентов,находящихся на длительном индивидуальном диспансерном наблюдении, данаоценка эффективности комплексного подхода к индивидуализации АРВТ, наосновании которого предложен алгоритм ведения ВИЧ-инфицированныхпациентовсучетомихбиохимическихпараметровигенетическихособенностей.6. Впервые в РФ проведены исследования генетических аллелей человека ипоиск их ассоциаций с особенностями ответа на АРВТ, в частности,эффективностиотдельныхантиретровирусныхпрепаратовиналичиемнежелательных явлений, обусловленных лечением.7. Установлены генетические связи между клиническими проявлениямилиподистрофии у пациентов, получающих препараты класса НИОТ, иполиморфизмом rs10468473, влияние генотипа rs10468473 гена MAP2K4 насниженную эффективность нельфинавира (NFV), а также связь генотипаrs1045642 с токсическим проявлением приема ИП и ферментопатией,взаимосвязь генотипа rs2575735 - с клиническими проявлениями симптомовинтоксикации со стороны ЦНС при применении эфавиренза (EFV).8.ВпервыевРоссииразработанивнедренметоддвухэтапнойпсихоэмоциональной подготовки пациентов к началу приема длительной,сложной многокомпонентной АРВТ и динамического мониторинга с цельюформирования и сохранения приверженности лечению.Теоретическая и практическая значимость исследованияНа основе определения вариантов клинического течения ВИЧ-инфекциипредложены подходы к оптимизации сроков начала АРВТ.Анализполученныхрезультатовпараметров и генетических аллелейисследованиябиохимическихпозволил разработать индивидуальныйподход к выбору схемы АРВТ первой линии.6Разработан, апробирован и внедрен в клиническую практику методконсультирования на основе двухэтапной психоэмоциональной подготовкипациентов к началу длительного (пожизненного) приема АРВТ, что позволилосущественно повысить (с 67% до 91%) приверженность больных лечению.Разработка подходов к прогнозированию скорости прогрессированияВИЧ-инфекции и сроков начала этиотропной терапии имеет одновременнобольшое теоретическое и практическое значение.Принципиально новое направление – прогнозирование ответа на АРВТ наосновании анализа генома человека - находится лишь в начале становления, ирезультаты, полученные в данной работе, подтверждают возможность инеобходимость его практической реализации.Данные исследования, будучи расширены, продолжены и апробированына большом объеме материала, получат практический выход в видегенетическихтестов,которые будутрекомендованыпациентам передпринятием решения о выборе схемы лечения.Основные положения, выносимые на защиту:1.

На основании анамнестических данных, с учетом клинических особенностейтечения болезни, показателей вирусной нагрузки в начале болезни, количестваCD4+-лимфоцитов в динамике наблюдения были определены следующиеклинические группы ВИЧ-инфицированных пациентов:пациенты, не имеющие длительное время (более чем 15 лет)клинико-лабораторныхинфекции-вариантпризнаковпрогрессированиядлительногоВИЧ-клинико-лабораторногонепрогрессирования ВИЧ-инфекции (для этой группы пациентовхарактерно длительное стабильное состояние);пациенты с обычным клинико-лабораторным характером теченияВИЧ-инфекции(дляэтихпациентовхарактернапоследовательность, стадийность и прогнозируемость клиниколабораторных проявлений болезни в течение 6-9лет);7пациентысагрессивнымвариантомклинико-лабораторноготечения ВИЧ-инфекции (для этих пациентов характерна ярковыраженная клиническая картина и сравнительно высокие уровниРНК ВИЧ в период острой стадии, быстрое развитие клиническихпроявлений вторичных заболеваний, минуя промежуточные стадииболезни).2.

Показатели вирусной нагрузки на момент первичного осмотра соответствуютразделению пациентов на клинические группы и имеют самостоятельноепатогенетическое и прогностическое значение. Исходные показатели уровняРНК ВИЧ у пациентов первой группы не превышали 1,0х103 копий РНК/мл, вовторой группе пациентов они находились в интервале от 1,0х104 до 1,0х105копий РНК/мл, в третьей группе вирусная нагрузка, как правило, значительнопревосходила концентрацию 1,0х105 копий РНК/мл и, у отдельных пациентов,достигала 1,0х107.3. Установлено, что показатели ВН, количества CD4+лимфоцитов и ИРИ наострой стадии ВИЧ-инфекции позволяют прогнозировать сроки началаэтиотропной терапии (АРВТ).4. Индивидуальный мониторинг показателей биохимического анализа кровибольных с ВИЧ-инфекцией, принимающих разные схемы АРВТ, уже с первыхнедель лечения позволяет выявлять и минимизировать развитие нежелательныхявлений, обусловленных терапией.5.