Диссертация (Научное обоснование технологии совместного получения аммифурина и анмарина плодов амми большой (Ammi Majus L.)), страница 12

Сушат продукт в вакуум-сушильном шкафу в течение 6часов. Сушку ведут при температуре около 60 0С и давлении 78,4-88,2 кПа (минус0,8-0,9 кгс/см2).Измельчение и просеивание анмарина.Высушенный продукт измельчают на мельнице МРП-2, просеивают черезсито (номер сита 23), взвешивают на весах и загружают в стеклянную банку сзавинчивающейся крышкой для хранения и транспортировки готового продукта.Получают 0,3 кг анмарина, соответствующего ВФС 42-1941-89.Выход анмарина из мармезина составляет 85%.Выводы к главе 41.На основании предложенных и апробированных условий по разработкетехнологическогопроцессапроведеныбалансовыезагрузкисырьявтехнологическое оборудование, были получены лекарственные субстанцииаммифуринианмарин,соответствующиеутвержденнойнормативнойдокументации.2.Подготовленныиутвержденыпромышленныерегламентынапроизводство субстанции аммифурин ПР 58171769-53-2015 и на производствосубстанции анмарин ПР 58171769-54-2015.77ГЛАВА 5.

ТЕХНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИВАЛИДАЦИЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА5.1. Технико-экономическое обоснованиеДлярасчетаэкономическойэффективностиспособакомплекснойпереработки плодов амми большой, нами сопоставлены затраты труда, расходосновного сырья (плоды амми большой) и основного экстрагента (спиртаэтилового) на 1 кг готовой продукции в сравнении с технологией на производствосубстанции аммифурина 1988 г.

и технологией на производство субстанциианмарина1990 г. (Таблица 15).Таблица 15 – Сравнение затрат на производство субстанций аммифурин ианмарин по различным технологиямНаименованиеТехнологиянапроизводствоаммифурина1988г.Технологиянапроизводствоанмарина1990г.Комплекснаятехнология2015г.Экономический эффект,%Расход сырья,Расход спирта,Расход трудозатрат,кг/кгкг/ кгчч/кгАммифуринаАнмаринаАммифуринаАнмаринаАммифуринаАнмарина350-526-236--1851-2613-243330113123201400230104427455278Расчет экономической эффективности комплексной технологии припереработке 1 тонны плодов амми большой:Переработав тонну плодов амми большой, мы получим 3,3 кг аммифурина и0,8 кг анмарина.Расчет экономического эффекта по сырью (плоды амми большой):Стоимость плодов амми большой в 2014 году 150 рублей килограмм.3,3*49=161,7 кг – экономия сырья на 3,3 кг аммифурина.0,8*539=431,2 кг - экономия сырья на 0,8 кг анмарина.∑ 161,7+431,2=592,9*150=88935 рублей.Расчет экономического эффекта по экстрагенту (этанол):Стоимость спирта этилового ректификата в 2014 году 65 руб./литр.3,3*206=679,8 л – экономия этанола на 3,3 кг аммифурина.0,8*1213=970,4 л - экономия этанола на 0,8 кг анмарина.∑ 679,8+970,4=1650,2*65=107263 рубля.Расчет экономического эффекта по трудозатратам (человеко-час):Стоимость трудозатрат в 2014 году 345 рублей за человеко-час.3,3*6=19,8 ч/ч – экономия трудозатрат на 3,3 кг аммифурина.0,8*1389=1111,2 ч/ч – экономия трудозатрат на 0,8 кг анмарина.∑ 19,8+1111,2=1131*345=390195 рублей.Общий экономический эффект составит:88935+107263+390195=586393 рубля.5.2.Валидация технологического процессаОсновополагающимдокументом,регламентирующимпроизводстволекарственных средств в мировой фармацевтической практике, является стандартнадлежащей производственной практике (Good Manufacturing Practice – GMP) –система норм, правил и указаний, отражающий целостный подход к контролютехнологического процесса и производства качественных препаратов.79Впервые такой принципиально новый подход к обеспечению качествалекарственных средств был разработан в США в 60-х годах двадцатого века.В России стандарт GMP был подготовлен Ассоциацией инженеров поконтролю микрозагрязнений (АСИНКОМ) и в 2004 г.

постановлениемГосстандарта РФ утвержден ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства иконтроля качества лекарственных средств». Данный стандарт был разработан наоснове правил GMP Европейского союза 2003 г.В 2009 г. с учетом внесенных изменений взамен ГОСТ 52249-2004 приказомФедерального агентства по техническому регулированию и метрологии № 159-стутвержден и введен в действие ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства иконтроля качества лекарственных средств».Действующий стандарт представляет собой идентичный перевод GoodManufacturing Practice for Medical Product for Human and Veterinary Use (GMP EC)по состоянию на 31 января 2009 г.

и состоит из основных требований и 19приложений. В частности, Приложение 7 «Производство лекарственных средствиз растительного сырья» содержит описание требований к хранению, отбору проби контролю качества исходного и промежуточных продуктов из лекарственногорастительного сырья.Наряду с этим, приказом Министерства промышленности и торговли РФ №916 от 14.07.2013г. утверждены «Правила организации производства и контролякачества лекарственных средств», включающие требования к производственнымпомещениям,оборудованию,персоналу,исходномусырью,атакженепосредственно к технологическому процессу и качеству готовой продукции.Правила надлежащего производства являются частью системы управлениякачеством, которая гарантирует, что продукцию постоянно производят иконтролируют по стандартам качества, соответствующим ее предназначению, атакже в соответствии с требованиями регистрационного досье, протоколаклинических испытаний и спецификации на эту продукцию.Одним из основных требований GMP проведение валидации.

Наряду свалидацией аналитических методик, процедур очистки и контроля в процессе80производства, компьютеризированных систем и в отношении лиц, ответственныхна документальное оформление, валидирован должен быть и технологическийпроцесс.Валидация процесса проводится в целях доказательства того, что процесс,функционирующийвпределахустановленныхпараметров,обеспечиваетэффективное и с воспроизводимыми результатами производство промежуточнойпродукции или фармацевтической субстанции, соответствующих предварительнозаданным спецификациям и показателям качества. Результаты валидациипроцесса подлежат документальному оформлению.Существуетсопутствующаятриподходавалидацияиквалидации:ретроспективнаяперспективнаявалидация.валидация,Перспективнаявалидация является предпочтительной, её рекомендуется выполнять для всехпроцессов, связанных с производством фармацевтических субстанций до началареализации готового лекарственного препарата.

Сопутствующая валидация можетбыть проведена при отсутствии данных для повторяющихся технологическихциклов, если выпущено ограниченное число серий субстанции, если сериисубстанцийвыпускалисьредкоилибылипроизведеныпосредствомвалидированного процесса, который был модифицирован. Ретроспективнаявалидация проводится как исключение для хорошо организованных процессов, вкоторыенебыловнесенозначительныхизмененийдляполученияфармацевтической субстанции.Количество производственных циклов, необходимых для валидации,зависит от сложности процесса или от значимости изменений процесса,подлежащих рассмотрению. Для перспективной и сопутствующей валидациидолжны быть использованы данные, полученные для трех последовательныхпроизводственныхсерийпродукциинадлежащегокачества.Дляоценкипостоянства процесса при ретроспективной валидации, как правило, необходимоисследоватьданныедля10–30последовательныхсерий,соответствующем обосновании это число может быть уменьшено.нопри81Во время проведения исследований по валидации процесса необходимоконтролировать и проверять его критические параметры.В этой связи, нами проведена перспективная валидация технологическогопроцессаполучения аммифурина на 5 промышленных сериях, полученных врамках объединенной технологии переработки плодов амми большой.5.2.1.

Характеристика готового продуктаАммифурин субстанция используется для производства нестерильныхлекарственных средств.Исходным сырьём для получения аммифурина субстанции являютсяплоды амми большой – Ammi majus L. семейства сельдерейные – Apiaceae (ФС 421996-83).Требования к готовому продукту «Аммифурин субстанция» - всоответствии с ФСП ЛС-002241-070212 – представлены в таблице 16Таблица 16 – Характеристика субстанции аммифуринаПоказательОписаниеРастворимостьПодлинностьТребования по ФСПКристаллическийпорошокотсветло-желтогосзеленоватым оттенком до желтого с зеленоватым оттенкомцвета, со специфическим запахом.

Чувствителен к свету.Легко растворим в хлороформе, мало и медленнорастворим в спирте этиловом 96 %, очень мало растворимв эфире, практически не растворим в воде.УФ-спектр раствора препарата, приготовленного дляколичественного определения и разбавленного спиртомэтиловым 96 % в 10 раз, в области длин волн от 210 до350 нм должен иметь максимум поглощения при (221 ± 2)нм, (249  2) нм, (267  2) нм, (307  3) нм и плечо винтервале от 241 до243 нм.Качественная реакция: с диазореактивом должнопоявиться постепенно развивающееся вишнево-красноеокрашивание.ТСХ: на хроматограмме испытуемого раствора препарата,полученного для определения посторонних примесей,должны проявиться зоны фиолетового цвета на уровнезоныГСОксантотоксина(изопимпенеллинсксантотоксином) и кирпично-красного цвета (бергаптен);допускаются другие слабоокрашенные зоны.82Продолжение таблицы 16ПрозрачностьраствораПосторонниепримесиПотеря в массе привысушиванииОстаточныеорганическиерастворители:-этанолРаствор 0,01 г препарата в спирте этиловом 96 %должен быть прозрачным по сравнению со спиртомэтиловым 96 %.Сумма примесей не должна превышать 4 %Не более 1 %Не более 0,5 % (5000 ppm)Сульфатная золаНе более 0,2 %Тяжелые металлыНе более 0,001%Микробиологическая ГФ XII, категория 2.2чистотаКоличественноеопределение суммыфурокумаринов впересчете наксантотоксин иабсолютно сухоевеществоУпаковкаНе менее 95 и не более 103 %По 0,5 и 1 кг в банки оранжевого стекла типа БВ-1000-63ОС-1 и БВ-2000-90-ОС по ОСТ 64-2-71-80 или по 9461006-05766126-2006.