Диссертация (Разработка инъекционных лекарственных форм цифетрилина), страница 19

Однородность массы.К однодозовым ЛФ в индивидуальных упаковках, в частностилиофилизатам,применяютиспытаниена«однородностьмассыдозированных лекарственных форм». Испытание проводили на 20флаконах препарата «Цифетрилин липосомальный, лиофилизат для121приготовления дисперсии для инъекций 6,0 мг» каждой испытуемой серии– 010216, 020516, 041016, 010317, 020317 и 030417, отобранныхслучайным образом. Номинальная масса содержимого флакона составляет1,107 г.В результате анализа данных, представленных в таблице 27, во всехисследованных образцах экспериментальных серий препарата массасодержимого флакона находилась в интервале 1,003–1,135 г, средняя массасоставила 1,063 г (Таблица №27)Таблица 27.Масса содержимого флакона экспериментальных серий препарата «Цифетрилинлипосомальный, лиофилизат для приготовления дисперсии для инъекций 6,0 мг»Серия010216020516041016010317020317030417МфМфМфМфМфМф11,0231,0511,0251,1281,1201,05521,0051,0391,0231,1301,1221,05731,0121,0451,0201,1251,1151,04141,0061,0491,0221,1201,1061,05251,0221,0521,0031,1311,1211,04761,0231,0521,0121,1221,1101,06271,0051,0511,0101,1251,1131,04881,0111,0461,0291,1201,1171,04191,0171,0481,0221,1341,1201,056101,0071,0531,0031,1301,1251,057111,0181,0401,0121,1261,1221,064121,0231,0421,0151,1261,1211,058131,0161,0501,0161,1291,1171,054141,0241,0491,0081,1321,1181,059151,0081,0481,0091,1211,1101,067161,0061,0391,0131,1351,1191,043171,0291,0401,0231,1341,1181,054181,0281,0451,0151,1241,1241,042191,0221,0521,0241,1251,1241,063201,0231,0501,0191,1351,1151,064Мср1,0161,0471,0161,1281,1181,054Примечание: Мф – масса садержимого флакона, Мср – средняя масса содержимого флакона.№флакона6.

Размер липосомОпределения размера липосом в дисперсии проводили методомлазернойдифракции,согласноОФС.1.2.1.0008.15«Определениераспределения частиц по размеру методом лазерной дифракции света», нананосайзере Nicomp 380 Submicron Particle Sizer.

Пробоподготовка122представлена в главе 2 «Материалы и методы», в разделе 2.3.4. Из таблицы28 видно, что размер липосом, получаемых после регидратации ЛЛФ-лиоиспытуемых серий не превышал 200 нм.Таблица 28.Оценка качества серий препарата «Цифетрилин липосомальный, лиофилизат дляприготовления дисперсии для инъекций 6,0 мг» по показателям «Размер липосом»и «рН»Показательразмервезикул,нмрН№флакона12345Среднеезначение12345Среднеезначение010216020516серия041016010317020317030417154 ± 8158 ± 7164 ± 8161 ± 6154 ±6144 ± 6142 ± 4155 ± 6154 ± 5137 ± 5184 ± 8176 ± 5174 ± 6181 ± 7179 ± 6150 ± 5148 ± 7154 ± 5157 ± 6148 ± 5162 ± 8158 ± 6163 ± 7165 ± 5157 ± 6169 ± 4158 ± 7163 ± 5161 ± 5165 ± 7158 ± 6146 ± 9179 ± 8151 ± 6161 ± 4163 ± 66,26,16,16,26,15,55,65,65,55,76,36,46,36,46,46,86,86,86,76,86,46,56,46,56,56,76,86,76,76,76,15,66,46,86,56,77.

Значение рНПотенциометрический анализ проводили по методу, представленномв разделе 2.3.4. Значения рН препарата находились в диапазоне 5,5–6,8(Таблица 28).8. Потеря в массе при высушивании (остаточная влажность)Определение влажности препарата «Цифетрилин липосомальный,лиофилизат для приготовления дисперсии для инъекций 6,0 мг» проводилис применением метода высушивания в соответствии с ОФС.1.2.1.0010.15«Потеря в массе при высушивании». В результате установлено, что потеряв массе не превышала 3 %.Исследованияпостандартизациипрепарата«Цифетрилинлипосомальный, лиофилизат для приготовления дисперсии для инъекций6,0мг»попоказателямкачества123«Пирогенность»,«Аномальнаятоксичность», «Стерильность» и «Остаточные органические растворители»продолжаются.5.2.

Мониторинг стабильности ЛЛФ-лио цифетрилина при храненииС целью определения срока годности препарата «Цифетрилинлипосомальный, лиофилизат для приготовления дисперсии для инъекций6,0 мг» исследовали стабильность 3 серий (010216, 020516 и 041016),заложенных на хранение после получения в морозильную камеру стемпературой -18...-20 °С.Согласнолекарственныхтребованиямсредств»[2]ОФС.1.1.0009.15оценкукачества«Срокигодностиобразцовпрепаратапроводили через каждые 3 месяца в течение первого года хранения и черезкаждые 6 месяцев – на второй год хранения после получения.

КонтролькачестваэкспериментальныхсерийЛЛФ-лиоцифетрилинавустановленные сроки проводили по показателям качества, предложеннымдля стандартизации разработанного препарата:- описание- регидратируемость- подлинность- количественное содержание цифетрилина во флаконе- однородность массы содержимого флакона- размер липосом- рН- потеря в массе при высушивании.Результаты контроля качества заложенных на хранение серийпрепарата «Цифетрилин липосомальный, лиофилизат для приготовлениядисперсии для инъекций 6,0 мг» представлены в таблице 29.124Таблица 29.Мониторинг стабильности «Цифетрилин липосомальный, лиофилизат дляприготовления дисперсии для инъекций 6,0 мг» при храненииНаименованиепоказателяНормаОписаниеСухая пористая массабелого цветаРегидратируемостьПри добавлении ксодержимому флакона 5,3мл воды и перемешиваниив течение 10 мин должнаобразовыватьсяоднородная дисперсия.1. ЭСП2.

ТСХПодлинностьСодержаниецифетрилина вофлаконе, мг5,1–6,9Однородность массысодержимогофлакона, г0,957–1,169Размер липосом, нмне более 200Значение рН5,4–6,9Потеря в массе привысушивании, %не более 3,00Срокхранения,мес.0369121803691218036912180369121803691218036912180369121803691218Результаты контроля качестваСерии010216020516041016СоответСоответст Соответстствуетвуетвуетнорменорменорме-СоответствуетнормеСоответствуетнормеСоответствуетнорме-Соответствуют нормеСоответствуютнормеСоответствуютнорме6,106,076,116,106,101,0511,0451,0491,0601,055145 ± 5137 ± 6154 ± 8149 ± 5152 ± 75,65,85,76,05,70,700,640,860,680,79-5,905,926,026,015,981,0201,0201,0241,0261,025183 ± 6184 ± 8184 ± 3179 ± 4182 ± 56,46,56,36,16,20,190,210,150,220,19-5,885,905,855,805,865,871,0111,0201,0081,0141,0171,016154 ± 8157 ± 6158 ± 4164 ± 8162 ± 7163 ± 56,16,56,36,46,46,3п.о.0,200,180,150,16Примечание: п.о.

– практически отсутствуетПолученные данные анализа экспериментальных серий ЛЛФ-лиоцифетрилина, заложенных на хранение, свидетельствуют об отсутствии125значимых изменений в качестве препарата. Таким образом, на основаниивышеизложенного установлен срок годности препарата «Цифетрилинлипосомальный, лиофилизат для приготовления дисперсии для инъекций6,0 мг» 6 месяцев.

Изучение стабильности и срока годности препаратапродолжаются.ЗАКЛЮЧЕНИЕДля стандартизации ЛЛФ-лио цифетрилина после получения и впроцессехранениярегидратируемостьвыбраныпоказатели(растворимостькачества:лиофилизата),описание,подлинность,количественное определение, однородность дозирования, однородностьмассы дозированных лекарственных форм, размер липосом, значение рН,потеря в массе при высушивании.Согласно требованиям ОФС.1.1.0010.15 «Хранение лекарственныхсредств» по выбранным показателям качества исследовали стабильностьпри хранении трех серий препарата «Цифетрилин липосомальный,лиофилизат для приготовления дисперсии для инъекций 6,0 мг». Наосновании полученных результатов установлен срок хранения препарата 6месяцев.Изучениестабильностипродолжаются.126исрокагодностипрепаратаОБЩИЕ ВЫВОДЫ1.По результатам исследований предложен оптимальный составстерически стабилизированной ЛЛФ цифетрилина для инъекционноговведения с молярными соотношениями компонентов цифетрилин/ЯФХ =1 : 70 и ЯФХ/Хол/ПЭГ-ДГФА = 1 : 0,2 : 0,014.2.Разработана технология получения устойчивой при хранении ЛЛФ-лиоцифетрилинадляинъекционноговведения.Длядостижениямаксимальной защиты липосом с цифетрилином при лиофилизацииподобранэффективныйкриопротектор–сахароза,вводимаявлипосомальную дисперсию в молярном соотношении ЯФХ/криопротектор1 : 5.3.Разработана методика качественного ТСХ-анализа компонентов ЛФцифетрилина.

Для идентификации цифетрилина и ЯФХ предложенасистема этанол/аммиак водный (7 : 3), холестерин – хлороформ / метанол(9 : 1), сахарозы – ацетон/ледяная уксусная кислота/вода (15 : 3 : 2).4.Разработанаивалидированаметодикаколичественногоспектрофотометрического анализа цифетрилина в составе ЛФ при длиневолны (282 ± 2) нм с использованием стандартного образца.5.Выбраны показатели качества для стандартизации ЛФ «Цифетрилинлипосомальный, лиофилизат для приготовления дисперсии для инъекций6,0 мг».

По результатам изучения стабильности ЛЛФ-лио цифетрилинаопределен срок хранения препарата – 6 месяцев.127СПИСОК ИЛЛЮСТРАЦИОННОГО МАТЕРИАЛАСписок рисунковРИСУНОК 1. СТРУКТУРНЫЕ ФОРМУЛЫ НАТИВНЫХ СОМАТОСТАТИНА-14 ИСОМАТОСТАТИНА-28. ................................................................................... 12РИСУНОК 2.