Диссертация (1141337)
Текст из файла
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙМЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВАМИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ(СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)На правах рукописиЧЖАН СИРАЗРАБОТКА ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМЦИФЕТРИЛИНА14.04.01 – технология получения лекарствДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степени кандидата фармацевтических наукНаучный руководитель:профессор, доктор фармацевтических наукКраснюк Иван ИвановичНаучный консультант:профессор, доктор фармацевтических наукОборотова Наталия АлександровнаМосква – 2017СОДЕРЖАНИЕВВЕДЕНИЕ.........................................................................................................
4ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ............................................................... 111.1. СОМАТОСТАТИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ В ЛЕЧЕНИИ ОПУХОЛЕЙ ................ 111.1.1. Природные соматостатины ..........................................................
111.1.2. Синтетические аналоги соматостатина .................................... 131.1.3. Механизмы противоопухолевого действия соматостатина и егоаналогов ....................................................................................................... 141.1.4. Противоопухолевая активность соматостатина и егосинтетических аналогов ........................................................................... 221.2.
ЦИФЕТРИЛИН – ПРЕДСТАВИТЕЛЬ ГРУППЫ СИНТЕТИЧЕСКИХ АНАЛОГОВГИПОТАЛАМИЧЕСКОГО ГОРМОНА СОМАТОСТАТИНА ....................................... 271.2.1. Общая характеристика и противоопухолевая активностьцифетрилина ............................................................................................... 271.2.2. Гормональная активность вещества цифетрилина ...................
311.2.3. Таблетированная лекарственная форма цифетрилина .............. 321.3. ЛИПОСОМЫ ............................................................................................... 331.3.1. Строение и состав липосом ........................................................... 331.3.2. Свойства липосом ............................................................................ 361.3.3. Классификация липосом .................................................................. 371.3.4.
Методы получения липосом ............................................................ 411.3.5 Загрузка лекарственного вещества в липосомы............................ 451.3.6. Стабилизация липосом лиофилизацией ......................................... 471.3.7. Стерилизация ................................................................................... 481.3.8. Контроль качества ЛЛФ ................................................................
49ЗАКЛЮЧЕНИЕ .............................................................................................. 51ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ............................................................ 53ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .................. 532.1. МАТЕРИАЛЫ И РЕАКТИВЫ ......................................................................... 532.2. ОБОРУДОВАНИЕ ........................................................................................ 552.3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ .........................................................................
562.3.1. Получение липосом ........................................................................... 562.3.2. Стерилизация липосомальной дисперсии цифетрилина .............. 572.3.3. Получение лиофилизированных липосом Цифетрилина .............. 572.3.4. Методы анализа ЛЛФ и ЛЛФ-лио цифетрилина ......................... 592.3.5. Статистическая обработка результатов .................................. 62ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯЛЛФ-ЛИО ЦИФЕТРИЛИНА ....................................................................... 633.1. РАЗРАБОТКА СОСТАВА ЛЛФ ЦИФЕТРИЛИНА ............................................
633.1.1. Выбор оптимального состава ЛЛФ цифетрилина ...................... 633.1.2. Введение антиоксиданта в состав ЛЛФ цифетрилина .............. 6623.2. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЛФ-ЛИО ЦИФЕТРИЛИНА ......... 683.2.1. Получение липидной пленки ............................................................. 683.2.2. Гидратация липидной пленки ..........................................................
703.2.3. Сравнение методов получения однослойных липосом (ОСЛ)цифетрилина ............................................................................................... 713.2.4. Отделение субстанции, не включившейся в липосомы, истерилизация липосомальной дисперсии цифетрилин ........................... 783.2.5. Разработка технологии лиофилизации ЛЛФ цифетрилина ....... 793.2.6.
Обобщенная технология получения и состав ЛЛФ-лиоцифетрилина ............................................................................................... 86ЗАКЛЮЧЕНИЕ .............................................................................................. 89ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК КАЧЕСТВЕННОГО ИКОЛИЧЕСТВЕННОГО АНАЛИЗА ЛЛФ И ЛЛФ-ЛИОЦИФЕТРИЛИНА. СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛЛФ-ЛИО ЦИФЕТРИЛИНА..............................................................................................................................
904.1. РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ ТОНКОСЛОЙНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ ДЛЯКАЧЕСТВЕННОГО АНАЛИЗА ЛЛФ И ЛЛФ-ЛИО ЦИФЕТРИЛИНА........................ 904.1.1. ТСХ-анализ цифетрилина и липидных компонентов ЛФ ............ 914.1.2. Хроматографический анализ сахарозы в составе ЛЛФ-лиоцифетрилина .............................................................................................
1004.2. РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКОГО АНАЛИЗАЦИФЕТРИЛИНА В СОСТАВЕ ЛЛФ И ЛЛФ-ЛИО ............................................... 1034.2.1. Изучение спектральных характеристик действующего веществаи вспомогательных компонентов ЛЛФ цифетрилина ......................... 1034.2.2. Оценка соблюдения закона Бугера–Ламберта–Бера ................. 1054.2.3.
Количественное определение цифетрилина в ЛЛФ и ЛЛФ-лио 1074.2.4. Валидация методики спектрофотометрического анализацифетрилина ............................................................................................. 109ЗАКЛЮЧЕНИЕ ............................................................................................ 117ГЛАВА 5.
СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛЛФ-ЛИО ЦИФЕТРИЛИНА ......... 1185.1. ПОКАЗАТЕЛИ ДЛЯ СТАНДАРТИЗАЦИИ ЛЛФ-ЛИО ЦИФЕТРИЛИНА ........... 1185.2. МОНИТОРИНГ СТАБИЛЬНОСТИ ЛЛФ-ЛИО ЦИФЕТРИЛИНА ПРИ ХРАНЕНИИ........................................................................................................................ 124ЗАКЛЮЧЕНИЕ ............................................................................................ 126ОБЩИЕ ВЫВОДЫ ....................................................................................... 127СПИСОК ИЛЛЮСТРАЦИОННОГО МАТЕРИАЛА ...........................
128СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ .................................... 132СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ........................................................................... 134ПРИЛОЖЕНИЯ ............................................................................................ 1473ВВЕДЕНИЕАктуальность темыВ свете современных представлений о значении гормонов в развитиигормонозависимых опухолей повышенный интерес вызывает поискпринципиально новых противоопухолевых веществ среди пептидныхгормонов гипоталамуса, которые способны селективно воздействовать напроцессы рецепторопосредованного взаимодействия и участвовать впередаче внутриклеточных сигналов. Особое внимание привлекаетгипоталамический гормон соматостатин, одной из основных функцийкоторого в организме является ингибирование секреции гормона роста(соматотропный гормон, СТГ), участвующего в пролиферации клеток.Наряду с этим соматостатин обладает широким спектром биологическогодействия: угнетает выделение пролактина, гормонов поджелудочнойжелезыижелудочно-кишечногопролиферативныепроцессывклетке.тракта,стимулирующихМеханизмингибированиясекреторных и пролиферативных процессов соматостатина и его аналоговреализуется через специфические рецепторы, высокая экспрессия которыхшироко представлена на клетках ряда злокачественных опухолей:гастриноме, глюкагономе, карциноидных опухолях, мелкоклеточном ракелегкого и других.В настоящее время в клинической практике широко применяютсяаналоги соматостатина – октреотид и лантреотид.
Показаниями к ихприменению в онкологии являются эндокринные опухоли желудочнокишечноготрактаиподжелудочнойжелезы,терапиягормонорезистентного рака предстательной железы. Имеются сообщенияоб антипролиферативной активности аналогов соматостатина в отношениирака молочной железы, рака легкого, рака поджелудочной железы, ракапредстательной железы. Таким образом, создание новых соединенийгруппы соматостатина, изучение их механизма действия и спектра4антипролиферативной активности, а также разработка их лекарственныхформ (ЛФ) является перспективным направлением современной науки.В лаборатории химического синтеза ФГБУ «НМИЦ онкологии им.Н.Н.
Блохина» Минздрава России синтезирован большой ряд аналоговсоматостатина.Впротивоопухолевойрезультатеактивностиисследованияэтихсоединенийгормональнойдляидальнейшегодоклинического изучения был отобран пентапептид цифетрилин. Висследованиях in vivo цифетрилин подавляет секрецию СТГ, пролактина иинсулина. Показана противоопухолевая активность цифетрилина наперевиваемых моделях опухолей мышей: аденокарциноме молочнойжелезы Ca-755, раке молочной железы человека РМ-1, раке шейки маткиРШМ-5, эпидермоидной карциноме легкого Льюис LLC и крыс:аденокарциномепредстательнойжелезыR-3327-HиДМБА-индуцированных опухолях молочной железы.
Поскольку цифетрилин нерастворим в воде, в качестве способа солюбилизации данного веществадля создания инъекционной ЛФ предложено его включение в липосомы.Выбор липосом в качестве системы доставки цифетрилина обусловлентакими их положительными свойствами как повышение биодоступностигидрофобных лекарственных веществ (ЛВ), увеличение терапевтическойэффективностипротивоопухолевыхсубстанцийиснижениеихтоксического действия.Степень разработанности темы исследованияВ связи с гидрофобной природой цифетрилина на его основе влаборатории разработки лекарственных форм ФГБУ «НМИЦ онкологииим.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
