Автореферат (1141336)
Текст из файла
На правах рукописиЧжан СиРАЗРАБОТКА ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМЦИФЕТРИЛИНА14.04.01 – технология получения лекарствАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукМосква – 2018Диссертационная работа выполнена в федеральном государственном автономномобразовательном учреждении высшего образования Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерстваздравоохранения Российской Федерации (ФГАОУ ВО Первый МГМУим. И.М.
Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)Научный руководитель:доктор фармацевтических наук, профессорКраснюк Иван ИвановичНаучный консультант:доктор фармацевтических наук, профессорОборотова Наталия АлександровнаОфициальные оппоненты:Молохова Елена Игоревна – доктор фармацевтических наук, профессор,Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшегообразования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерстваздравоохранения Российской Федерации, кафедра промышленной технологиилекарств с курсом биотехнологии, профессор кафедрыКотоваЕленаАлександровна–кандидатфармацевтическихнаук,ООО «СОЛЮР-ФАРМА», ведущий менеджер по регистрации лекарственных средствВедущая организация:Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшегообразования «Российский университет дружбы народов» Министерства образованияи науки Российской Федерации (ФГАОУ ВО «РУДН»Минобрнауки России)Защита диссертации состоится «___» ________ 2018 г.
в _____ часов на заседаниидиссертационного совета Д 208.040.09 при ФГАОУ ВО Первый МГМУим. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119019,г. Москва, Никитский бульвар, д. 13.С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый МГМУим. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034,г.
Москва, Зубовский б-р, д. 37/1 и на сайте организации – www.sechenov.ruАвтореферат разослан «____»_______________ 2018 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д208.040.09доктор фармацевтических наук,профессорДемина Наталья БорисовнаОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы В свете современных представлений о значении гормонов вразвитии гормонозависимых опухолей повышенный интерес вызывает поискпринципиально новых противоопухолевых веществ среди пептидных гормоновгипоталамуса, которые способны селективно воздействовать на процессы рецепторопосредованного взаимодействия и участвовать в передаче внутриклеточныхсигналов. Особое внимание привлекает гипоталамический гормон соматостатин,одной из основных функций которого в организме является ингибирование секрециигормона роста, участвующего в пролиферации клеток.
Наряду с этим соматостатинобладаетширокимспектромбиологическогодействия:угнетаетвыделениепролактина, гормонов поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта,стимулирующих пролиферативные процессы в клетке. Механизм ингибированиясекреторных ипролиферативныхпроцессов соматостатинаиегоаналоговреализуется через специфические рецепторы, высокая экспрессия которых широкопредставлена на клетках ряда злокачественных опухолей: гастриноме, глюкагономе,карциноидных опухолях, мелкоклеточном раке легкого и других.В настоящее время в клинической практике широко применяются аналогисоматостатина – октреотид и лантреотид. Показаниями к их применению в онкологииявляются эндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочнойжелезы, терапия гормонорезистентного рака предстательной железы. Имеютсясообщенияобантипролиферативнойактивностианалоговсоматостатинавотношении рака молочной железы, рака легкого, рака поджелудочной железы, ракапредстательной железы. Таким образом, создание новых соединений группысоматостатина, изучение их механизма действия и спектра антипролиферативнойактивности,атакжеразработкаихлекарственныхформ(ЛФ)являетсяперспективным направлением современной науки.ВлабораториихимическогосинтезаФГБУ«НМИЦонкологииим.Н.Н.
Блохина» Минздрава России синтезирован большой ряд аналогов соматостатина.В результате исследования гормональной и противоопухолевой активности этихсоединенийдлядальнейшегодоклиническогоизучениябылотобранпентапептидцифетрилин. В исследованиях invivoцифетрилин подавляет секрециюсоматотропного гормона, пролактина и инсулина. Показана противоопухолеваяактивностьцифетрилинанаперевиваемыхмоделяхопухолеймышей:аденокарциноме молочной железы Ca-755, раке молочной железы человека РМ-1,раке шейки матки РШМ-5, эпидермоидной карциноме легкого Льюис LLC и крыс:аденокарциномепредстательнойжелезы3R-3327-HиДМБА-индуцированныхопухолях молочной железы. Поскольку цифетрилин не растворим в воде, в качествеспособа солюбилизации данного вещества для создания инъекционной ЛФпредложено его включение в липосомы.
Выборлипосом в качестве системы доставкицифетрилина обусловлен такими их положительными свойствами как повышениебиодоступностигидрофобныхлекарственныхвеществ(ЛВ),увеличениетерапевтической эффективности противоопухолевых субстанций и снижение ихтоксического действия.Степень разработанности темы исследования В связи с гидрофобной природойцифетрилина на его основе в лаборатории разработки лекарственных форм ФГБУ«НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России была создана пероральнаяЛФ «Цифетрилин, таблетки 6 мг», которая в настоящее время находится на I стадииклинических исследований у пациентов с нейроэндокринными опухолями. В качествеальтернативыэффективноститаблетированнойисниженияЛФцифетрилинапобочныхсэффектовцельюповышенияперспективнаегоразработкаинъекционной липосомальной ЛФ (ЛЛФ) исследуемого ЛВ.Целью настоящего исследования являлось создание лиофилизированной ЛЛФ(ЛЛФ-лио) цифетрилина для инъекционного введения.Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:1.На основании технологических и химико-фармацевтических исследованийустановить оптимальный состав ЛЛФ цифетрилина.2.Разработать технологию получения устойчивой при хранении ЛЛФ-лиоцифетрилина для инъекционного введения.3.Разработать методику качественного анализа для контроля качества ЛЛФ иЛЛФ-лиоцифетрилина.4.Разработать методику количественного анализа для контроля качества ЛЛФ иЛЛФ-лиоцифетрилина.5.Выбрать показатели качества для стандартизации ЛЛФ-лиоцифетрилина иизучить ее стабильность в процессе хранения.Научная новизна Впервые создана стабильная при хранении инъекционнаяЛЛФ-лио отечественного аналога соматостатина цифетрилина.
Выбран оптимальныйсоставстерическиполученияЛЛФ-лиостабилизированнойцифетрилинадляЛЛФиинъекционногоразработанавведения.технологияПредложеныметодики качественного и количественного анализа липосомального цифетрилина.Определены показатели оценки качества и проведена стандартизация разработанногопрепарата «Цифетрилинлипосомальный, лиофилизат для приготовления дисперсиидля инъекций 6,0 мг».4ТеоретическаяипрактическаязначимостьисследованияТеоретическаязначимость работы заключается в обосновании выбора состава и метода полученияЛЛФ цифетрилина, являющегося гидрофобным соединением.
Также доказано иэкспериментально обосновано применение лиофилизации в технологии полученияЛЛФ-лиоцифетрилина с целью повышения ее стабильности в процессе хранения.Представленный в работе экспериментально-практический материал может служитьтеоретической базой для создания ЛЛФ-лио гидрофобных субстанций.Практическаязначимость работы состоит в разработке инъекционной ЛФ отечественного аналогасоматостатина«Цифетрилинлипосомальный,лиофилизатдляприготовлениядисперсии для инъекций 6,0 мг».Основные положения, выносимые на защиту:- Состав ЛЛФ цифетрилина.- Технология получения ЛЛФ-лио цифетрилина.- Методикикачественногохроматографическогоиколичественногоспектрофотометрического анализа ЛЛФ и ЛЛФ-лиоцифетрилина.- Показатели качества ЛЛФ-лиоцифетрилина и результаты исследования еестабильности в процессе хранения.Методология и методы исследованияВ основе методологии исследования лежитмногофакторный подход к разработке ЛЛФ-лио, включающий анализлитературныхданных, оценку степени разработанности и актуальности темы исследования,постановку цели и задач исследования, проведение экспериментально-практическихработ для достижения поставленной цели и обработке полученных результатов.
Впроцессепроведенияисследованияиспользовалисьтехнологические,химико-фармацевтические и математико-статистические методы.ДостоверностьэкспериментальнойнаучныхработыположенийиспользованоивыводовПрипроведениисертифицированноесовременноеоборудование. Данные, полученные автором достоверны, обработаны с применениемметодов современной статистики. Научные положения, выводы и рекомендации,представленные в диссертационной работе, обоснованы, достоверны и корректновытекают их полученных автором результатов.Апробация результатов исследования Материалы проведенных исследований потеме диссертации представлены на XIII Всероссийской научно-практическойконференции с международным участием «Отечественные противоопухолевыепрепараты» памяти А.Ю.
Барышникова (Москва, 17–18 марта 2016 г.) и XIVВсероссийской научно-практической конференции с международным участием имениА.Ю. Барышникова «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 16–17марта 2017 г.).Апробация диссертационной работы прошла 24 октября 2017 г. на5кафедрефармацевтическойтехнологииФГАОУВОПервыйМГМУим.И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).Личный вклад автораАвтор принимал непосредственное участие в постановке целии задач настоящего исследования, их экспериментальной реализации, анализе иобобщении данных, изложении полученных результатов в виде научных публикаций.В работах, выполненных в соавторстве, автору принадлежит решающая роль впостановке задачи, проведении эксперимента, анализе полученных результатов.Автором лично проанализирована научная литература по данной теме, выбран состави разработана технология получения ЛЛФ-лио цифетрилина, предложены методикикачественного и количественного анализа разработанного препарата.Внедрение результатов исследованияРезультаты исследований используются вработе лаборатории экспериментальной диагностики ФГБУ «НМИЦ онкологии им.Н.Н.
Блохина» Минздрава России, а также в учебном процессе на кафедрефармацевтической технологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. СеченоваМинздрава России (Сеченовский Университет) (Акты внедрения).Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучные положениядиссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 – технология получениялекарств.Результатыпроведенногоисследованиясоответствуютобластиисследования специальности, конкретно пунктам 1, 3 и 4 паспорта специальноститехнология получения лекарств.Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической наукиДиссертация выполнена в соответствии с комплексной научной темой ФГАОУ ВОПервый МГМУ им.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
