Диссертация (Клинико-фармакологические подходы к решению проблемы полипрагмазии у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля в стационаре)

Министерство здравоохранения Российской ФедерацииФилиал «Клиническая фармакология»Федерального государственного бюджетного учреждения науки"Научного центра биомедицинских технологий Федерального медикобиологического агентства»На правах рукописиДанилинаКристина СергеевнаКлинико-фармакологические подходы к решению проблемы полипрагмазииу пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля встационаре14.03.06 – фармакология, клиническая фармакологияДиссертацияна соискание ученой степени кандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук,профессор Д.А. СычевНаучный консультант:доктор медицинских наук,доцент И.И. СиницинаМосква 20162ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ5Актуальность темы5Степень разработанности темы7Цель работы8Задачи исследования9Научная новизна результатов исследования9Теоретическая и практическая значимость работы10Соответствие диссертации Паспорту научной специальности11Методология и методы исследования11Основные положения, выносимые на защиту12Личный вклад соискателя13Степень достоверности и апробация результатов13Структура и объем диссертации14ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ151.1. Особенности применения лекарственных средств у пациентов пожилого истарческого возраста151.2. Полипрагмазия в стационаре: эпидемиология и клинические последствия171.3. Современные методы борьбы с полипрагмазией201.4. Межлекарственные взаимодействия как причина неблагоприятных побочныхреакций у больных с полипрагмазией261.5.

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств упациентов пожилого и старческого возраста311.6. Методы оценки активности изоферментов CYP45042ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ5032.1. Дизайн исследования502.1.1. Общая схема исследования502.1.2. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты назначенияпотенциально опасных комбинаций лекарственных средств у пациентов старше 65лет512.1.3. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты назначенияпотенциально не рекомендуемых лекарственных средств пациентам старше 65 летпо критериям Бирса532.1.4.

Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты назначенияпотенциально не рекомендуемых лекарственных средств пациентам старше 65 летпо критериям STOPP/START542.1.5. Дизайн исследования по оценке активности изофермента цитохрома Р450CYP2C9 у пациентов пожилого и старческого возраста по сравнению создоровыми добровольцами молодого возраста542.2. Методы562.2.1. Методика оценки активности изофермента цитохрома Р450 CYP2C9562.2.2. Данные о лекарственном препарате, применяемом в ходе исследования пооценке активности изофермента цитохрома Р450 CYP2C9572.2.3.

Статистическая обработка результатов57ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ593.1. Фармакоэпидемиологическое исследование по оценке частоты назначенияпотенциально опасных комбинаций лекарственных средств у пациентов старше 65лет593.2. Фармакоэпидемиологическое исследование по оценке частоты применениялекарственных средств, не рекомендуемых для использования у пациентов старше65 лет по критериям Бирса6443.3. Фармакоэпидемиологическое исследование по оценке частоты применениялекарственных средств, не рекомендуемых для использования у пациентов старше65 лет по критериям STOPP/START673.4.

Сопоставление активности изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 упациентов пожилого и старческого возраста и у здоровых добровольцев молодоговозраста70ЗАКЛЮЧЕНИЕ79ВЫВОДЫ97ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ99СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ100СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ101ПРИЛОЖЕНИЯ116Приложение А. Критерии Бирса Американской геронтологической ассоциации116Приложение Б. Критерии STOPP/START1325ВВЕДЕНИЕАктуальность темыНа сегодняшний день в развитых странах существенной экономической имедицинской проблемой является старение населения. Согласно прогнозам ООН,к 2050 году 22% населения земли будет пенсионерами, а в развитых странах накаждого работающего гражданина будет приходиться по пенсионеру [Report of theSecond World Assembly on Ageing, 2002].

Демографическая ситуация в России, каки в других странах, свидетельствует о нарастании удельного веса пожилых истарых людей в общей численности населения [Осадчих А.И. и др., 2002;Дементьева Н.Ф. и др., 2002]. В составе населения РФ доля пожилых людей,начиная с 1997 года и по настоящее время, сохраняется на уровне 20,7-20,8%[Ускова Н.Е. и др., 2002]. Доля лиц старших возрастов к 2016 году увеличится до24,8% [Шестопалова В.Н.

и др., 1998]. Соответственно этому, расходы государствана здравоохранение становятся чрезвычайно высокими. Еще большие финансовыерасходы влечет за собой полипрагмазия – одновременное и необоснованноеназначение большого количества лекарственных средств (ЛС), которая широкораспространена среди пожилых людей. По данным ретроспективного анализа[Goltz et al., 2012], почти каждый четвертый пациент получал хотя бы однопотенциально не рекомендуемое пожилым людям, а значит вредное для егоздоровья ЛС.

Лица старшего возраста являются особой категорией больных,имеющих в среднем 3-4 хронических заболевания, а в ряде случаев – 10-12 иболее,чтовызываетнеобходимостьприменениянесколькихпрепаратоводновременно [Кантемирова Р.К., 2010]. Таким образом, полиморбидность,требующая комбинированной лекарственной терапии, нередко является причинойполипрагмазии. В связи с полипрагмазией во много раз возрастает риск развития6неблагоприятных побочных реакций (НПР) у этой группы лиц [Дворецкий Л.И.,2012].

В условиях стационара НПР встречаются у 10-15% пациентов, чтоприводит к увеличению сроков госпитализации, финансовых расходов на лечениеи риска смерти [Thong et al., 2011]. Известно, что частота НПР зависит отколичества применяемых ЛС. Так, при использовании 5 препаратов и менее,частота НПР не превышает 5%, а при применении 6 и более ЛС она резкоувеличивается – до 25% [Margo et al., 2012].В клинической практике необходимо использование инструментов дляоптимизации фармакотерапии, таких как ассоциация критериев ненадлежащегоназначения лекарственной терапии пожилым людям. В эту ассоциацию входят 3группы критериев для оптимизации фармакотерапии у пожилых лиц исокращения риска НПР: критерии Бирса Американской геронтологическойассоциации, критерии STOPP/START и критерии МакЛеод.

Из них самымиизвестными и широко применяемыми в западных странах являются КритерииБирса,предназначенныедляиспользованиявовсехамбулаторныхистационарных учреждениях здравоохранения у лиц старше 65 лет. КритерииБирса несколько раз пересматривались [Василенко В.В. и др., 2010; Сычев Д.А.,2013], а последнее обновление критериев Бирса произведено в 2015 году.НПР, возникающие при применении потенциально опасных комбинаций,представляют собой не только клиническую, но и серьезную экономическуюпроблему, поскольку расходы на их лечение составляют 50% затрат на терапиювсех лекарственных осложнений. В основе потенциально опасных комбинаций ЛСлежат их взаимодействия, приводящие к повышению риска развития НПР [КукесВ.Г.

и др., 2013]. Чаще причиной развития реакций взаимодействия ЛС являетсяполипрагмазия [Деримедведь Л.В. и др., 2001; Отделенов В.А., 2013].Межлекарственные взаимодействия (МВ) могут быть причиной НПР, которыемогут привести к неблагоприятным исходам лечения, в том числе к летальнымисходам [Hung et al., 2005; Francis et al., 2008]. Нет российских данных по частоте7назначения потенциально не рекомендуемых пациентам пожилого и старческоговозраста ЛС и частоте назначения потенциально опасных комбинаций ЛС упациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля.ФармакокинетическоевзаимодействиеЛСнауровнеизоферментовцитохрома Р450 является наиболее клинически значимым. Метаболизм лекарств упожилых может быть изменен за счет изменения активности цитохромов.

Многиереакции биотрансформации ЛС, осуществляемые изоферментами цитохромаР450, могут протекать у пожилых людей иначе, чем у лиц молодого возраста. Этоможет приводить к увеличению или уменьшению концентрации ЛС или егометаболитов в плазме крови, что может приводить к изменению профиляэффективности и безопасности ЛС [Jetter et al., 2004]. Нет данных об измененииактивностиизоферментовцитохромаР450российскихпациентовтерапевтического профиля пожилого и старческого возраста.Степень разработанности темыРешение проблемы полипрагмазии у пациентов пожилого и старческоговозраста терапевтического профиля в стационаре имеет большое значение внастоящее время. Полипрагмазия чаще является причиной развития реакцийвзаимодействия ЛС [Деримедведь Л.В.

и др., 2001; Отделенов В.А., 2013]. Воснове потенциально опасных комбинаций ЛС лежат их взаимодействия, которыемогут приводить к повышению риска развития НПР [Кукес В.Г. и др., 2013]. Упациентов пожилого и старческого возраста НПР, связанные с МВ, наблюдаютсячаще, чем у пациентов молодого возраста [Tulner et al., 2008; Obreli-Neto et al.,2012; Marusic et al., 2013].К наиболее часто применяющимся критериям ненадлежащего назначениялекарственной терапии лицам пожилого и старческого возраста, использующимсядля оптимизации фармакотерапии и сокращения риска НПР, относятся: критерии8Бирса Американской геронтологической ассоциации, критерии STOPP/START икритерии МакЛеод [American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update ExpertPanel, 2012; O’Mahony et al., 2015; Pattanaworasate et al., 2010].Возможность регулярного и своевременного обновления критериев Бирсачрезвычайно важна для их дальнейшего использования при выборе ЛС[Василенко В.В.

и др., 2010]. Несмотря на широкую распространенность в другихстранах, в России критерии Бирса до сих пор использовались редко [Ена и др.,2010]. STOPP/START критерии значимо ассоциированы с развитием НПР, ихиспользование необходимо не только для профилактики неблагоприятныхклинических исходов у пациентов пожилого и старческого возраста, но и дляоптимизации лекарственной терапии в целом [Hamilton et al., 2011]. В связи с этимк неизученным аспектам проблемы полипрагмазии относится отсутствиеотечественных данных по частоте назначения потенциально опасных комбинацийЛС и частоте назначения потенциально не рекомендуемых ЛС пациентампожилого и старческого возраста терапевтического профиля в стационаре.Кроме того, в условиях полипрагмазии у пациентов пожилого и старческоговозраста терапевтического профиля в стационаре необходимо учитыватьфармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне изоферментов цитохромаР450, активность которых может изменяться у пациентов пожилого и старческоговозраста, что может приводить к изменению профиля эффективности ибезопасности ЛС [Jetter et al., 2004].

По данным литературы, нет российскихисследований об изменении активности изоферментов цитохрома Р450 упациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля.Цель работыРазработать клинико-фармакологические подходы к решению проблемыполипрагмазии у пациентов пожилого и старческого возраста с соматической9патологией в условиях многопрофильного стационара на основе результатовэпидемиологическихпотенциальноисследований,опасныхактивногокомбинацийЛС,мониторингаисследованияпримененияособенностейбиотрансформации ЛС.Задачи исследования1. Изучить частоту назначения потенциально опасных комбинаций ЛС упациентов старше 65 лет в терапевтических отделениях многопрофильногостационара.2.