Диссертация (Разработка фармакопейных стандартных образцов для лекарственных средств пептидной структуры), страница 4

Так как проблемаразработки и производства СО была крайне актуальна в условиях развитияфармацевтической промышленности, список СО ежегодно увеличивался.В настоящее время ситуация, связанная со стандартными образцами вразных странах мира, отличается. Практически все ведущие фармакопеи мирасодержат ссылки на стандартные образцы лекарственных препаратов, а также ихиспользование в физических и физико-химических методах анализа. Однакопроблема классификации стандартных образцов не решена и в настоящее время.Данной проблеме посвящен отчет ISO (ISO/TR 10989:2009(E)), в котором быласовершена попытка классификации всех химических стандартных образцов взависимости от их свойств, области применения стандартных образцов, а такжематериала, использованного для производства стандартных образцов.

В целом всестандартные образцы можно разделить на две группы:Стандартные образцы фармакопеиСтандартные образцы, произведенные другими производителями.1.2.Стандартные образцы фармакопеиТермин «стандартные образцы фармакопеи» употребляется для стандартныхобразцов, произведенных для одной из двух главных фармакопей: Европейскойили Американской.

Однако различные ведущие фармакопеи таких стран, какВеликобритания, Франция, Япония, также содержат ссылки на стандартныеобразцы. Также в отдельную группу можно выделить стандартные образцы дляМеждународной фармакопеи, разрабатываемые и контролируемые WHO Centrefor Chemical Reference Substances начиная с 1956 г [13,14, 17].Эталонное химическое вещество Европейской фармакопеи (EuropeanPharmacopoeia Chemical Reference Substance, ЕРCRS) – вещество или смесьвеществ, предназначенная для использования таким образом, который определен19в монографии или в основном тексте Фармакопеи. Эталонные химическиевещества Европейской фармакопеи - это первичные эталоны, за исключениемэталонных веществ, действие которых выражается в Международных единицах(Антибиотики).

Первичный эталон (Primary standard) – эталон, для которогоустановлено, что имеет свойства, соответствующие для предусмотренногоприменения, установление этого соответствия происходит без сравнения ссуществующим эталоном [13].СогласноАмериканскойфармакопее,стандартныеобразцы–этоматериалы, одобренные USP Reference Standards Expert Committee, пригодные дляприменения в качестве эталонного вещества в тестах и анализах, проводимых поуказаниям USP, описанным в советующих монографиях [14].Несмотрянаразличныеформулировкиданныхопределений,онисоответствуют подходу, принятому в системе Надлежащей лабораторнойпрактики (GLP), определяющей работу лабораторий, задействованных в анализекачества лекарственных препаратов.

GLP определяет стандартные образцы каккаждыйхорошоохарактеризованныйматериал,отличныйотматериалаисследования, и используемый в сравнительных целях [15].Стандартные образцы используются в первую очередь для сравнения вкачественном и количественном анализе действующего вещества, а такжевозможных примесей и вспомогательных веществ. Кроме того, фармакопеиподразумевают использование стандартных образцов, например, стандартныхобразцов температуры плавления, для калибровки аппаратуры, необходимой дляпроведения испытаний. Использование стандартных образцов также включает всебякалибровкуаппаратуры,атакжеподтверждениеэффективностианалитической системы (колонки) в хроматографическом анализе.

Последниестандарты представляют собой раствор, чаще нескольких веществ. Отличием ихявляется то, что они не используются в качественном или количественноманализе, а применяются в исследовании пригодности хроматографическойсистемы в конкретном случае. С помощью данных стандартов возможно изучитьтакие параметры колонок для газового или жидкостного хроматографа, как20эффективность или разрешение.

Так как эти параметры зависят не только отсвойств колонки, но также и от состава разделяемых смесей, в стандартныхобразцах такого рода должны находиться образцы разделяемых веществ.В отдельную категорию стандартных образцов необходимо выделить группустандартныхобразцовдляМеждународнойфармакопеи.Началомэтойфармакопеи служат первые публикации Всемирной организации здравоохраненияв 1951 г. монографий, необходимых для начала процесса гармонизации подходовк качественному и количественному анализу лекарственных препаратов.Стандартныеобразцы,разрабатываемыеииспользуемыесогласноМеждународной фармакопее, получили название Международные эталонныехимические вещества (International Chemical Reference Substances, ICRS).Производством и поставкой данных образцов занимается организация EuropeanDirectorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM), также производящаястандартные образцы, необходимые для контроля качества согласно Европейскойфармакопее.Международныеэталонныехимическиевеществаявляютсяпервичными эталонами и могут использоваться не только в качественном иколичественном анализе лекарственных препаратов согласно Международнойфармакопее, но и для установления вторичных эталонов.

Получение вторичныхэталонов происходит путем сравнения соединений с первичными эталонамиданных соединений [17, 20, 21].ОтличиемстандартныхобразцовМеждународнойфармакопеиотстандартных образцов Европейской и Американской фармакопеи являетсянормативная документация, поставляемая вместе со стандартным образцом. Длястандартных образцов Европейской фармакопеи существуют документы подназванием «Batch validity statement» и «Leaflet», которые содержат некоторуюинформацию, а стандартные образцы Американской фармакопеи сопровождаютсядокументом «USP Certificate», не содержащим никаких аналитических данных.Нормативная документация, сопровождающая стандартные образцы WHO,содержит наибольшее количество аналитических данных, характеризующих21стандартный образец качественно и количественно, а также его чистоту [13, 14,17, 19].Кроме химических стандартных образцов лекарственных препаратовВсемирнаяорганизацияздравоохранениязанимаетсяпроизводствоммеждународных стандартных образцов антибиотиков (International Standards forAntibiotics, ISA) и стандартов для биологических препаратов, за их производствоотвечает WHO Expert Committee on Biological Standardization (ECBS).

Две этигруппы стандартных образцов используются в первую очередь для сравнения впроизводствевторичныхэталонов,необходимыхдлянациональногоирегионального пользования [20, 21].1.3. Стандартные образцы, произведенные другими производителямиВ условиях постоянного увеличения производства и разработки новыхлекарственных препаратов увеличивается потребность в стандартных образцах, атакже в получении стандартных образцов для новых лекарственных препаратов.Таким образом, процесс получения стандартных образцов постепенно переходитк производителям [16].Сторонним производителем может быть, как предприятие, производящеевторичные эталоны, так и лаборатория, разрабатывающая стандартные образцыдля своих собственных потребностей.Во втором случае лаборатория можетпроизводить как вторичные эталоны, связанные с фармакопеями, так истандартные образцы из собственного материала.Производством вторичных эталонов занимаются лаборатории, работающиенепосредственно по методикам, утвержденными фармакопеями.

Если даннаялаборатория применяет в своей работе процедуры, описанные точно в какой-либоиз ведущих фармакопей, она должна применять стандартные образцы, описанныеи утвержденные именно данной фармакопеей. Так как процесс закупки,транспортировки и хранения первичных эталонов является крайне трудоемким идорогостоящим,лабораториимогутпроводитьпроцесссамостоятельного22изготовления вторичного эталона путем сравнения его с первичным эталономкакой-либо из фармакопей. Таким образом появляется возможность получитьстандартный образец надлежащего качества и одновременно снизить расходы,связанные с использованием первичного эталона.В условиях постоянной разработки и усовершенствования продуктовфармацевтического производства возможны ситуации, когда фармакопеи непредлагают стандартных образцов веществ, которые необходимо исследовать.Одним из решений является изготовление лабораторией или фармацевтическимпредприятием нужного стандартного образца, который в дальнейшем и будетиспользоваться в контроле качества лекарственного препарата.

Стандартныеобразцы, произведенные сторонними производителями и не связанные спервичными стандартными эталонами какой-либо из фармакопей, можноразделить на следующие группы [12, 15, 19, 20]:Стандартные образцы активных фармацевтических веществ и их примесей,имеющих молекулярную массу, приближенную к молекулярной массе основноговещества;Стандартные образцы примесей с низкой молекулярной массой;Стандартные образцы вспомогательных веществ;Стандартные образцы активных веществ, выделенных из растений;Стандартные образцы для физико-химических анализов.Указания по разработке и производству сформулировала организация TheInternational Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registrationof Pharmaceuticals for Human Use (ICH), задачей которой является гармонизациятребованийопубликовалакрегистрациинескольколекарственныхруководств,средств.касающихсяДаннаяорганизацияпроцессаразработкистандартных образцов.

В руководстве «Good manufacturing Practice Guide forActive Pharmaceutical Ingredients» (ICH Q7) установлено: «Если первичныйстандартный эталон недоступен из официального источника, следует установить«внутренний первичный эталон» («in-house primary standard). Следует провестисоответствующие тесты, чтобы вполне исследовать идентичность и чистоту23первичногостандартногоэталона.Следуетнадлежащимобразомдокументировать ход этих тестов». Однако ни руководство ICH Q7, ни другиелитературные источники не дают указаний, какие именно тесты необходимопровести в процессе разработки первичного стандартного эталона, чтобыпризнать его таковым. Стоит сказать, что эти тесты, а также объем проводимыхисследований, должны обладать максимальной информативностью и позволятьвсесторонне охарактеризовать получаемый стандартный образец.

Основываясь наанализе литературных источников, а также различной нормативной документациина уже разработанные стандартные образцы, можно выделить несколькообязательных тестов и методов анализа [12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,]:Идентификация несколькими различными методами (ПМР-спектроскопия,ЯМР-спектроскопия,ИК-спектрометрия,Масс-спектроскопия,УФ-спектрофотометрия);Определение посторонних примесей, наиболее информативными методами,таким как ВЭЖХ с различными детекторами;Содержание действующего вещества должно быть определено с помощьюнезависимого метода, такого как титрование;Определение воды по методу Карла Фишера;Определение остаточных органических растворителей;Потерявмассепривысушивании(суммасодержаниялетучихрастворителей и воды);Температура плавления;Определение тяжелых металлов (Атомно-абсорбционная спектроскопия).Также возможно проведение других видов анализа, исходя из спецификиисследуемого лекарственного препарата.