Диссертация (Разработка фармакопейных стандартных образцов для лекарственных средств пептидной структуры), страница 3

Результаты проведенногоисследования соответствуют области исследования специальности, конкретнопункту 2 и 3 специальности «Фармацевтическая химия, фармакогнозия».12ПубликацииПо материалам диссертационной работы опубликовано 8 печатных работ, изних – 4 в изданиях из перечня ВАК и 2 в издании, включенном в базу данныхScopus.Связь темы исследования с проблемным планом фармацевтическихнаукДиссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедрыфармацевтической и токсикологической химии им. А.П.

Арзамасцева ОД ИФиТмФГБОУВОПервый«СовершенствованиеМГМУим.И.М.образовательныхСеченоватехнологийМинздраваРоссиидодипломногоипоследипломного медицинского и фармацевтического образования». Номергосударственной регистрации: 01.2.011.68237. Соответствует плану научныхисследований кафедры фармацевтической и токсикологической химии им. А.П.Арзамасцева «Основные направления создания и оценки качества лекарственныхсредств» (номер государственной регистрации 01.2.009.07145).Структура и объем диссертацииДиссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста,и приложения, состоит из введения, 4 глав, содержащих обзор литературныхданных по излагаемой теме (1 глава), экспериментальной части (собственногоисследования), где описаны: материалы и методы, использованные в ходепроведения эксперимента (2 глава), изучение физико-химических свойств иразработка методик анализа стандартного образца Дилепта (3 глава), изучениефизико-химических свойств и разработка методик анализа стандартного образцаГБ-115 (4 глава), общих выводов , списка сокращений и списка литературы.Диссертация включает 34 таблицы и 23 рисунка.

Библиографическийсписок содержит 117 источников.13ГЛАВА 1. Обзор литературыЦелью настоящего обзора литературы является анализ информации остандартных образцах, анализ отечественной изарубежнойлитературы,посвященной разработке стандартных образцов (СО), а также нормативнойдокументации на полученные СО, изучению синтеза и очистки субстанцийисследуемыхлекарственныхсредств,атакжеизучениеподходовкфармакопейному анализу лекарственных препаратов пептидной структуры.Качество лекарственных средств и процесс стандартизации являютсянеразделимыми понятиями. В настоящее время фармакопейный анализ любоголекарственного средства включает в себя оценку качества по трем основнымнаправлениям, таким как: идентификация лекарственного средства – анализподлинности, оценка чистоты лекарственного средстваоцениваетсясодержаниепримесейразличного- иначе говоря,происхождения,атакжеколичественное определение - установление содержания лекарственного веществав исследуемом образце.

В современном мире появились дополнительныепроблемы, связанные не только с наличием производственного брака, но и сумышленной фальсификацией продукции фармацевтического производства.Подобные проблемы повышают требования к анализу лекарственных средств идиктуют необходимость расширения спектра используемых физических ифизико-химическихметодованализа,таккакспектральныеихроматографические методы удобны тем, что дают большой объем качественнойинформации за сравнительно небольшой промежуток времени, а также могутпредоставить уникальную информацию о содержании следовых количествпримесей.Вусловияхконтрольно-аналитическихлабораторий,атакжелабораторий контроля качества на производстве, широкое применение находятразличные современные методы анализа.

В частности, спектральные методы: УФспектрофотометрии и ИК-спектрометрии, масс-спектрометрия, спектроскопияядерного магнитного резонанса (ЯМР), атомно-абсорбционная спектроскопия14(ААС), атомно-эмиссионная спектроскопия (АЭС). Огромное значение вфармакопейноманализевысокоэффективнаяполучилижидкостнаяхроматографическиехроматографияметоды(ВЭЖХ),анализа:газо-жидкостнаяхроматография (ГЖХ), а также тонкослойная хроматография (ТСХ).

Не теряютсвоей актуальности определение температуры плавления, температуры кипения идругие методы анализа, такие как поляриметрия и рефрактометрия.Обзор современной нормативной документации на производимыелекарственные препараты, такие как зарубежные фармакопеи ведущих странмира, фармакопейные статьи, а также технические условия на лекарственныепрепараты, позволяет сделать выводы, что для определения качества большинствалекарственных препаратов преимущественно используются именно физические ифизико-химические методы. Тем ни менее ведется постоянная работа поусовершенствованию приборов и методик проведения анализа; кроме того,ведутсяизысканияпоувеличениючувствительностииселективности,используемых физических и физико-химических методов анализа.При использовании физических и физико-химических методов оценкикачествалекарственныхсредствпроводитсяоценкасвойств,имеющихпостоянные характеристики для каждого определенного вещества, что позволяетохарактеризовать указанные свойства один раз и использовать их в дальнейшеманализе последующих серий данного лекарственного препарата.

В свою очередьна ход проведения и результат анализа могут влиять различные факторы, неимеющие постоянных значений, например, температура, влажность и давление;кроме того, большое влияние на исследование имеет используемое оборудованиеразличных производителей, серий, комплектаций и амортизации.Один из наиболее эффективных способов преодолеть возможныенеточности в процессе проведения анализа при использовании физикохимических методов — это использование фармакопейных стандартныхобразцов.Стандартныйобразец–этоаутентичныйгомогенныйматериал,предназначенный для применения при определенных химических и физических15испытаниях, в которых его свойства сравниваются со свойствами испытуемогопрепарата, и имеющий степень чистоты, достаточную для предполагаемогоиспользования [26].

Другими словами, стандартные образцы представляют собойточно охарактеризованные вещества, которые подвергаются при контролекачества тому же комплексу методик, что и исследуемый препарат. Например,одинаковое положение пятен на пластинке для тонкослойной хроматографиистандартного и исследуемого веществ или одинаковый спектр, полученный в ИКспектрометрии стандартного и исследуемого веществ, свидетельствуют оподлинности лекарственного препарата. В качестве стандартного образца можетиспользоваться как само лекарственное вещество, так и примеси, которыетребуют качественной и количественной оценки в анализе лекарственногопрепарата.Для некоторых лекарственных препаратов разработаны методикифизическихифизико-химическихметодованализабезиспользованиястандартных образцов (например, метод УФ-спектрофотометрии по удельномупоказателю поглощения для количественного определения фармацевтическихсубстанций).Примеромподобныхметодикможетслужитьиспользованиетонкослойной хроматографии с применением внутреннего стандарта за счетнанесения небольшого количества испытуемого вещества, 1-2 мг, наряду сбольшим количеством, например, 100 мкг.

При этом любое дополнительноепятно, полученное при хроматографировании большего количества вещества, недолжно быть более интенсивным, чем основное пятно, наблюдаемое нахроматограмме с меньшим количеством вещества. Несмотря на возможностьпроведения тонкослойной хроматографии без использования СО, нельзя забыватьонеобходимостистандартизоватьпроцесспроведенияданноговидаисследования, некоторые аспекты которого, такие как качество и пригодностьприготовленной системы, сорбента, детектирующих реактивов или полнотанасыщения камеры, невозможно предугадать. Другим примером проведенияисследования без использования СО можно считать подход к ИК-спектрометрии,16подразумевающий возможность исключения СО в процессе идентификации.Взамен предлагается определять некоторые характеристики спектра илипредставлять копию «аутентичного» спектра, который мог бы использоваться длясравнения (ГФ ХII, ГФ XIII, BP 9 и др.).

Но в настоящее время этот подходзатруднителен вследствие отличий в характере спектров, полученных на приборахразличных производителей, различий в разрешающей способности приборов,проблем, связанных с полиморфизмом и образованием сольватов, а такжеособенностей пробоподготовки. Такие подходы можно считать обоснованными,если нет возможности производства стандартного образца необходимогокачества; в других случаях использование СО является необходимым длядостоверного проведения анализа.1.1. История применения стандартных образцов и современное состояниенормативной документации за рубежом и в Российской ФедерацииНачалом использования стандартных образцов можно считать созданиеФармакопейной комиссии Соединенных Штатов Америки в области стандартныхобразцовв1931г.,когдабылпринятбиологическийстандартдляколичественного определения наперстянки.

К 1950 году Фармакопея США (XIV)содержала 40 стандартных образцов, большинство из которых использовалось дляхимических испытаний и количественного определения. Число стандартныхобразцов постоянно возрастало, и издание XVIII Фармакопеи 1970 г.

ужевключало 240 стандартов [37].Аналогичноеразвитиенаблюдалосьприрассмотрениипрограммыстандартных образцов Национального формуляра США. В издании 1960 г.описано 5 стандартных образцов; число их возросло соответственно до 42 (в 1960г.), 91 (в 1965 г.) и 238 в XIII Национальном формуляре 1970 г. издания.Следующим шагом развития использования СО является решение Комитетаэкспертов Всемирной Организации Здравоохранения по спецификациям дляфармацевтических препаратов в 1952 г. принять рекомендацию другого комитетаВОЗ – Комитета по биологической стандартизации – о создании коллекции17аутентичных (подлинных) химических веществ, состоящей из соединений, ранееприменявшихсявкачествемеждународныхбиологическихстандартов.Подлинные химические вещества были необходимы для количественногоопределения препаратов, описанных в Международной фармакопее, а некоторыеиз них предназначались для научных исследований [37].В соответствии с упомянутой выше рекомендацией Комитета экспертовВОЗ (1952) и соглашением между ВОЗ и Шведским аптечным обществом приАптечной контрольно-аналитической лаборатории в Стокгольме в 1956 г.

былсоздан Международный справочный центр ВОЗ по химическим стандартнымобразцам – WHO Centre for Chemical Reference Substances.Стандартные химические образцы впервые были упомянуты в Британскойфармакопее издания 1963 г., когда были введены аутентичные вещества дляидентификации лекарственных средств методом ИК-спектрометрии, и позже дляколичественного определения лекарственных препаратов фотометрическимиметодами [37].Первые стандартные образцы были разработаны в 1964 г. и с тех порвыпускаются Британской фармакопейной комиссией.

За последнее время числоаутентичных стандартных образцов в Британской фармакопее возросло до 300наименований.Согласно терминологии Британской фармакопеи и Фармацевтическогокодекса, аутентичный образец – вещество обычного, обеспечиваемого химикофармацевтическойпромышленностьюкачества,отвечающеетребованиямфармакопеи и необходимое для специальных исследований. Применениеаутентичных образцов для ИК-спектрометрии основывается на необходимостиидентификации соединений, имеющих очень близкое строение, подлинностькоторых нельзя с достаточной достоверностью установить другими способами.Таким образом, вначале предполагалось, что применение аутентичныхобразцов будет ограничено ИК-спектрометрией. Однако в последующих изданияхБританской фармакопеи использование аутентичных образцов расширилось; ихрекомендуется применять в хроматографических испытаниях на посторонние18примеси, а также для количественного определения лекарственных препаратов ифармацевтических субстанций [37].Первые стандартные образцы, разработанные и произведенные в СССР,вошли в Государственную фармакопею IX издания в 1961 г.