Диссертация (Активность изофермента CYP 3A4 при различных функциональных классах (по NYHA) хронической сердечной недостаточности - значение для персонализации фармакотерапии), страница 14

Для ХСН I ФК – 83 нг/мл, для II ФК– 233 нг/мл, для III ФК – 459 нг/мл.2.2.6. ЭхокардиографияЭхокардиографическое исследование проводилось на аппарате LOGIC 400MD датчиком 2,4 МГц в положении больного лежа на левом боку. Измеренияпроводились в М-, В-, постоянно-волновом и импульсном допплеровскомрежимах. Конечно-диастолический (КДР) и конечно-систолический (КСР)размеры левого желудочка (ЛЖ) определялись в М-режиме из парастернальногодоступа по продольной оси и корригировались по размеру в В-режиме из 4-хкамерного апикального доступа.

Диаметр левого предсердия (ЛП) определялся подлинной оси парастернального доступа. Ударный объем (УО) ЛЖ определялся поинтегральной скорости кровотока на уровне аортального клапана и площадиотверстия клапана. Ударный объем (УО) определяется по формуле: УО = КДОКСО (мл). КДО и КСО рассчитывались по алгоритму «площадь-длина» по74формуле: величина КДО и КСО = 0,85: (А)2/L, где А – площадь левого желудочкав двухкамерной позиции апикального доступа, а L – длина ЛЖ, соответственно всистолу и диастолу. Для определения КДО и КСО у больных с мерцательнойаритмией измерение проводилось в 5 последовательных сердечных циклах свычислениемсреднегозначения.Дляопределенияминутногообъемакровообращения (МО) величина ударного объема умножалась на числосердечных сокращений в 1 минуту (л/мин); сердечный индекс (СИ) определялсяпо формуле: СИ = MO/Sповерхности тела (л/мин/м2); S тела вычислялась поформуле: S тела (м2) = √(рост(см) х вес (кг))/3600; ФВ ЛЖ определялась поформуле: ФВ = (КДО-КСО)/КДО х 100 (%); фракция передне-заднего укороченияЛЖ (dS) определялась по формуле: (КДР-КСР)/КДР х 100 (100%).2.2.7.Данныеолекарственныхпрепаратах,применяемыхвходеисследованияТаблица 11Характеристика лекарственного препарата этилметилгидроксипиридинамалата по данным Государственного реестра лекарственных средствМеждународное непатентованноеЭтилметилгидроксипиридина малатили группировочное или химическоеназваниеТН лекарственного средстваЭтоксидолФорма выпускаРаствор для внутримышечного ивнутривенного введения 50 мг/мл (ампулы 2мл)Юридическое лицо, на имя которогоЗАО «Медимэкс» (Россия)выдано регистрационноеудостоверениеРегистрационный номерЛСР-008593/10 [7]Дата государственной регистрации23.08.2010 (11.04.2012 переоформлено)Путь введенияВнутривенно капельноПрименяемая доза100 мг 3 раза в сутки752.2.8.

Шкала оценки клинического состояния пациента с ХСН (ШОКС) (вмодификации Мареева В.Ю.)Для более точной оценки тяжести клинических проявлений заболевания мыиспользовали российскую шкалу оценки клинического состояния пациентов сХСН (ШОКС) в модификации Мареева В.Ю.. Использование этой шкалы вдинамике позволяет оценивать эффективность проводимого лечения ХСН.Шкала оценки клинического состояния пациента с ХСН (ШОКС) (в модификацииМареева В.Ю.)1.

Одышка: 0 – нет, 1 – при нагрузке, 2 – в покое2. Изменился ли за последнюю неделю вес: 0 – нет, 1 – увеличился3. Жалобы на перебои в работе сердца: 0 – нет, 1 – есть4. В каком положении находится в постели: 0 – горизонтально, 1 – с приподнятымголовным концом (2+ подушки), 2 – плюс просыпается от удушья, 3 – сидя5. Набухшие шейные вены: 0 – нет, 1 – лежа, 2 – стоя6. Хрипы в легких: 0 – нет, 1 – нижние отделы (до ⅓), 2 – до лопаток (до ⅔), 3 –над всей поверхностью легких7.

Наличие ритма галопа: 0 – нет, 1 – есть8. Печень: 0 – не увеличена, 1 – до 5 см, 2 – более 5 см9. Отеки: 0 – нет, 1 – пастозность, 2 – отеки, 3 – анасарка10. Уровень САД: 0 – >120, 1 – (100–120), 2 – <100 ммрт. ст.Максимальное количество (20 баллов) соответствует терминальной сердечнойнедостаточности, 0 баллов – отсутствие клинических признаков СН. Пациенты с IФК сердечной недостаточности должны иметь ≤3 баллов; со II ФК – от 4 до 6баллов; с III ФК – от 7 до 9 баллов, с IV ФК – больше 9 баллов.2.2.9. Шестиминутный тест с ходьбойПроводили в соответствии со стандартным протоколом путем измерениярасстояния, пройденного пациентом в течение 6 минут.

До и после физическойнагрузки регистрировали ЧСС, АД, ЧДД. К I ФК ХСН относили пациентовпреодолевших от 426 до 550 м, ко II ФК ХСН – от 301 до 425, к III ФК ХСН – от150 до 300 м, к IV ФК ХСН – менее 150 м.762.3. Статистическая обработка результатовСтатистический анализ результатов проводился при помощи программы IBMSPSS Statistics 20. Дляописания показателей, представленных в видеальтернативных переменных, приведено число наблюдений и доля пациентов (впроцентах). Для определения возможностей применения параметрическихметодов статистики выборка проверялась на нормальное распределение сиспользованиемкритерияШапиро-Уилка.Дляописанияпоказателей,представленных в количественных переменных при предполагаемом нормальномраспределении генеральной совокупности, использовались параметрическиеметоды описательной статистики: среднее выборочное значение ± стандартноеотклонение (x±σ).

Различия считали значимыми при р<0,05. Для определениястатистической значимости различий средних величин, сравнения независимыхвыборок и сравнения связанных совокупностей использовался t-критерийСтьюдента. Для более точной оценки вероятности использовался критерийНьюмена—Кейлса. Для оценки статистической значимости различий двух илинескольких относительных показателей использовался Критерий χ2-квадратПирсона.77Глава 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ3.1. Результаты исследования уровня активности CYP 3A4 цитохрома P450по отношению концентрации 6-ß-гидроксикортизола к концентрациикортизола (6-ß-гидроксикортизол/кортизол) в моче у пациентов с I, II и IIIФК ХСН.Мы исследовали уровень активности CYP 3A4 цитохрома P450 поотношению концентрации 6-ß-гидроксикортизола к концентрации кортизола (6-ßгидроксикортизол/кортизол) в моче у пациентов с I, II и III функциональнымиклассами хронической сердечной недостаточности.

У пациентов с ХСН I ФКуровень 6-ß-гидроксикортизол/кортизол в моче находился в пределах от 5,04 до6,2, и в среднем в первой подгруппе составил 5,6±0,12, во второй подгруппе 5,5±0,4. По уровню активности CYP 3A4 первая и вторая подгруппы первойгруппы согласно критерию Стьюдента достоверно (р<0,05) не отличались.

Упациентов с ХСН II ФК уровень 6-ß-гидроксикортизол/кортизол в моче находилсяв пределах от 3,8 до 4,9, и в среднем в первой подгруппе составил 4,45±0,8, вовторой группе – 4,5±0,6. По уровню активности CYP 3A4 первая и втораяподгруппы второй группы согласно критерию Стьюдента достоверно (р<0,05) неотличались.

У пациентов с ХСН III ФК уровень 6-ß-гидроксикортизол/кортизол вмоче находился в пределах от 2,7 до 3,9, и в среднем в первой подгруппе составил3,36±0,7, во второй подгруппе – 3,42±0,5. По уровню активности CYP 3A4 перваяи вторая подгруппы третьей группы согласно критерию Стьюдента достоверно(р<0,05) не отличались. Отмечалась достоверная (р<0,05) разница междузначениями активности CYP 3A4 у пациентов I, II и III ФК ХСН по критериюНьюмена-Кейлса. Через 7 дней после добавления этилметилгидроксипиридинамалата (Этоксидола) в дозе 100 мг/сутки (внутривенное введение) к стандартнойтерапии во второй подгруппе каждой группы и продолжения стандартной терапиив первой подгруппе каждой группы мы повторно исследовали уровень 6-ßгидроксикортизол/кортизолвмоче.УпациентовIФКуровень6-ß-гидроксикортизол/кортизол в моче в первой подгруппе в среднем составил5,7±0,9, во второй подгруппе – 6,4±0,15.

У пациентов II ФК уровень 6-ß-78гидроксикортизол/кортизол в моче в первой подгруппе в среднем составил4,7±0,7, во второй подгруппе – 6,5±0,5. У пациентов III ФК уровень 6-ßгидроксикортизол/кортизол в моче в первой подгруппе в среднем составил3,8±0,4, во второй подгруппе – 5,6±0,8.Полученныезначенияуровня6-ß-гидроксикортизол/кортизолвмочепредставлены в таблице 12.Таблица 12Значения активности CYP 3A4 цитохрома P450 по отношению концентрации6-ß-гидроксикортизола к концентрации кортизола (6-ßгидроксикортизол/кортизол) в моче у пациентов с I, II и III ФК ХСНФК ХСНСредние значения 6-ß-гидроксикортизол/кортизолI ФК ХСН1-я подгруппа 2-я подгруппа 1-я подгруппа 2-я подгруппа(до лечения)(до лечения)(стандартная(послетерапия)семидневноголеченияЭтоксидолом)1#5,6±0,125,5±0,45,7±0,96,7±0,15*II ФКХСН4,45±0,81III ФК ХСН 3,36±0,7114,5±0,6#4,7±0,76,5±0,5*3,42±0,5#3,8±0,45,6±0,8*- достоверность разницы в различных ФК ХСН р<0,05 по критерию Ньюмена-Кейлса;#- достоверность разницы между 1-ой и 2-ой подгруппой до леченияр<0,05 по критерию Стьюдента;*- достоверность разницы между 1-ой и 2-ойподгруппой после лечения (стандартная терапия и после семидневного леченияЭтоксидолом) р<0,05 по критерию СтьюдентаУ пациентов I ФК ХСН (1 группа) в первой подгруппе, где оцениваласьэффективность стандартной терапии, статистически достоверного (p<0.05)повышения уровня активности CYP 3A4 не отмечалось.

У пациентов во второйподгруппена7-ойденьпослевнутривенноговведения100мг/суткиэтилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола) отмечалось статистическидостоверное (p=0.04) повышение активности CYP 3A4 на 17,9%. Согласнокритерию Стьюдента уровень активности CYP 3A4 во второй подгруппе на 7-ой79день после внутривенного введения 100 мг/сутки этилметилгидроксипиридинамалата (Этоксидола) оказался достоверно (p<0.0001) выше, чем в первойподгруппе, где оценивалась эффективность стандартной терапии.

У пациентов IIФК ХСН (2 группа) в первой подгруппе, где оценивалась эффективностьстандартнойтерапии,статистическидостоверного(p<0.05)повышенияактивности CYP 3A4 не отмечалось. У пациентов во второй подгруппе на 7-ойдень после внутривенного введения 100 мг/сутки этилметилгидроксипиридинамалата (Этоксидола) отмечалось статистически достоверное (p=0.01) повышениеактивности CYP 3A4 на 30,7%. Согласно критерию Стьюдента уровеньактивности CYP 3A4 во второй подгруппе на 7-ой день после внутривенноговведения 100 мг/сутки этилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола) оказалсядостоверно (p<0.0001) выше, чем в первой подгруппе, где оцениваласьэффективность стандартной терапии.У пациентов III ФК ХСН (3 группа) впервой подгруппе, где оценивалась эффективность стандартной терапии,статистически достоверного (p<0.05) повышения активности CYP 3A4 неотмечалось.