Диссертация (Активность изофермента CYP 3A4 при различных функциональных классах (по NYHA) хронической сердечной недостаточности - значение для персонализации фармакотерапии)

федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образованияПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТимени И.М. СЕЧЕНОВАМинистерства здравоохранения Российской Федерации(Сеченовский Университет)На правах рукописиЖЕСТОВСКАЯ АННА СЕРГЕЕВНААКТИВНОСТЬ ИЗОФЕРМЕНТА CYP 3A4 ПРИ РАЗЛИЧНЫХФУНКЦИОНАЛЬНЫХ КЛАССАХ (ПО NYHA) ХРОНИЧЕСКОЙСЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯПЕРСОНАЛИЗАЦИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ14.03.06 – фармакология, клиническая фармакологияДиссертацияна соискание учёной степени кандидата медицинских наукНаучный руководительакадемик РАН, д.м.н., профессор Кукес В.Г.Москва 20182ОГЛАВЛЕНИЕВвведение………………………………………………………………….7Актуальность темы………………………………………………………..7Цель исследования………………………………………………………...8Задачи исследования……………………………………………………...8Научная новизна…………………………………………………………..9Теоретическая и практическая значимость работы……………………..10Основные положения, выносимые на защиту…………………………..10Степень достоверности и апробация результатов………………………11Личный вклад автора……………………………………………………...11Внедрение результатов в практику………………………………………12Соответствие диссертации паспорту научной специальности…………12Публикации………………………………………………………………..12Объём и структура диссертации………………………………………….12Глава 1.Обзор литературы………………………………………………..131.1.

Определение, этиология, патогенез, эпидемиология иклассификация СН………………………………………………………..131.1.1. Определение СН……………………………………………………131.1.2. Этиология и патогенез СН…………………………………………141.1.3. Эпидемиология СН…………………………………………………141.1.4. Классификация СН…………………………………………………151.1.4.1. Классификация СН по ФВ ЛЖ…………………………………..151.1.4.2. Классификация СН по длительности течения…………………..151.1.4.3. Классификация СН по выраженности симптомов……………...161.1.4.4. Отечественная классификация ХСН…………………………….171.2. Лечение и профилактика ХСН………………………………………191.2.1.

Цели лечения ХСН………………………………………………….191.2.2. Рекомендованное лечение пациентам с симптоматикой СНнФВ……………………………………………………………………..2131.2.2.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)..211.2.2.2. Антагонисты рецепторов 1 типа ангиотензина II (АРА)………271.2.2.3 Ингибиторы рецепторов ангиотензина-неприлизина (АРНИ)…281.2.2.4.Блокаторы β-адренергических рецепторов (β-АБ)……………301.2.2.5. Ингибитор If-каналов…………………………………………….331.2.2.6.Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР)…..341.2.3. Препараты, применяемые в определённых клиническихситуациях…………………………………………………………………..361.2.3.1.

Диуретики…………………………………………………………361.2.3.2. Ингибитор If-каналов (Ивабрадин)……………………………...361.2.3.3. Дигоксин и другие сердечные гликозиды………………………361.2.3.4. n-3 полиненасыщенные жирные кислоты………………………371.2.3.5. Непрямые оральные антикоагулянты (НОАГ) и антагонистывитамина К (АВК)…………………………………………………………381.2.3.6 Гепарин/низкомолекулярные гепарины (НМГ) и оральныеантикоагулянты (ОАГ)……………………………………………………381.2.4 Препараты, не доказавшие влияния на прогноз при ХСН,38улучшающие симптоматику в определенных клинических ситуациях1.2.4.1. Антиаритмики III класса…………………………………………381.2.4.2. Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК)………….381.2.4.3.

Препараты железа………………………………………………..391.2.4.4. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимаАредуктазы (статины)………………………………………………………391.2.4.5. Антиагреганты (аспирин)………………………………………..391.2.4.6. Цитопротекторы (триметазидин МВ)…………………………..401.2.4.7.

Периферические вазодилятаторы………………………………..401.2.4.8. Положительные инотропные средства (Коэнзим Q-10)………..401.3 Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы иальдостерона в развитии и течении ХСН…………………………….....4041.3.1. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система в развитии итечении ХСН и факторы, влияющие на секрецию альдостерона……..401.3.2. Определение уровня альдостерона у пациентов с ХСН…………431.4 Исследование активности изофермента CYP3A4 цитохрома P450у пациентов с ХСН со сниженной интенсивностью процессовметаболизма в печени……………………………………………………..441.5 Роль изофермента CYP3A4 цитохрома P450 в метаболизмелекарственных препаратов, применяемых для лечения ХСН………….471.5.1 Система цитохрома P450.

Подсемейство 3А4 CYP450…………..471.5.2. Факторы, влияющие на активность изофермента CYP3A4цитохрома P450……………………………………………………………49Глава 2. Материалы и методы……………………………………………532.1. Клиническая характеристика пациентов……………………………532.2. Методы исследования……………………………………………….692.2.1.Методика исследования концентрации альдостерона в кровиметодом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическимдетектированием (LC-MS/MS)…………………………………………..692.2.2.

Исследование уровня парциального давления в кровикислорода (PaO 2 ), углекислого газа (PaCO 2 ), насыщения кислородомгемоглобина в эритроцитах (сатурация – SaO 2 )………………………..2.2.3. Исследование уровня 2,3-ДФГ в крови…………………………70702.2.4. Методика проведения пробы для оценки активности CYP3A4по соотношению 6ß-гидроксикортизол/кортизол (6-Б-ГК/кортизол) вмоче……………………………………………………………………….722.2.5.

Исследование мозгового натрийуретического пептида (BNP)….732.2.6. Эхокардиография…………………………………………………..732.2.7. Данные о лекарственных препаратах, применяемых в ходе5исследования………………………………………………………………742.2.8. Шкала оценки клинического состояния пациентов с ХСН75(ШОКС)…………………………………………………………………….2.2.9. Шестиминутный тест с ходьбой…………………………………...752.3. Статистическая обработка результатов……………………………..76Глава 3. Результаты собственных исследований………………………..773.1. Результаты исследования уровня активности CYP 3A4 цитохромаP450 по отношению концентрации 6-ß-гидроксикортизола кконцентрации кортизола (6-ß-гидроксикортизол/кортизол) в моче упациентов с I, II и III ФК ХСН…………………………………………..773.2.

Связь активности CYP 3А4 по отношению концентрации 6-ßгидроксикортизола к концентрации кортизола (6-ßгидроксикортизол/кортизол) в моче и уровня BNP…………………….803.3. Связь активности CYP 3А4 по отношению концентрации 6-ßгидроксикортизола к концентрации кортизола (6-ßгидроксикортизол/кортизол) в моче и концентрации альдостерона…..813.4. Результаты исследования мозгового натрийуретического пептида(BNP) у пациентов с I, II и III ФК ХСН………………………………….823.5. Результаты исследования уровня альдостерона у пациентов с I, IIи III ФК ХСН………………………………………………………………853.6. Результаты исследования уровня парциального давлениякислорода в крови (PаO 2 ) у пациентов с I, II и III ФК ХСН ………….873.7.

Результаты исследования уровня парциального давленияуглекислого газа в крови (PаСO2 ) у пациентов с I, II и III ФК ХСН….903.8. Результаты исследования уровня насыщения кислородомгемоглобина в эритроцитах (сатурация – SO 2 ) у пациентов с I, II и IIIФК ХСН……………………………………………………………………9363.9. Результаты исследования уровня 2,3-ДФГ в крови у пациентов сI, II и III ФК ХСН………………………………………………………….973.10. Результаты проведения 6-ти минутного теста с ходьбой упациентов с I, II и III ФК ХСН……………………………………………100Глава 4. Обсуждение полученных результатов…………………………105Заключение………………………………………………………………..116Выводы…………………………………………………………………….117Практические рекомендации……………………………………………..118Список сокращений……………………………………………………….119Список литературы………………………………………………………..1207ВведениеАктуальность проблемыХроническаявозможностисердечнаянедостаточность,медикаментозногоинесмотряхирургическогонасовременныелечения,продолжаетоставаться одним из наиболее тяжёлых, распространённых и прогностическинеблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы иприводит к наибольшему числу летальных исходов и случаев инвалидизации.

Нипо какой другой причине ежегодно не умирает столько людей, сколько от ССЗ.[15]. Именно поэтому многие исследователи занимаются изучением механизмовразвития этого тяжелого синдрома.Известно, что цитохром P450 принимает участие в метаболизме большогоколичества лекарственных средств (более 70 % всех применяемых с настоящеевремя) в печени [136].